【Lancet子刊】复旦赵快乐团队联合江苏省肿瘤医院叶劲军团队发文

近日，复旦大学赵快乐团队联合江苏省肿瘤医院叶劲军团队在Lancet子刊《EClinicalMedicine》上发表“Induction sintilimab and chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal cancer: a proof-of-concept, single-arm, multicenter, phase 2 trial”一文，研究结果以及基础研究的现有证据表明，诱导免疫治疗后进行同步放化疗可能是未来局部晚期食管鳞状细胞癌患者治疗的潜在选择。需要 3 期随机试验来确认这种治疗模式的临床益处。

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00050-6/fulltext#%20

研究背景

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食管癌是最常见的癌症之一，2020年估计有604 100例新发病例和544,076例死亡。同步放化疗是局部晚期食管鳞状细胞癌的标准非手术治疗。然而，自20多年前RTOG-8501研究建立以来，生存率并未有实质性提高。研究人员从不同的角度进行了各种研究，包括不同的化疗方案、不同的放疗剂量和分割，或在放化疗期间加入靶向治疗，很少有尝试显示出生存率的提高。局部复发仍是主要的失败模式，占所有治疗失败的一半以上，表明放疗的敏感性仍有待提高。

在以前的研究中，缺氧与放射敏感性直接相关。肿瘤的快速生长和病理性血管生成导致缺氧，为放射抗性和肿瘤生长提供了有利的微环境。缺氧和病理性血管生成形成恶性循环，使缺氧成为抗肿瘤治疗中的难题。

抗血管生成药物通过VEGF通路抑制血管生成信号的转导，修剪异常血管并重塑剩余血管，使血管正常化，从而克服缺氧。然而，这种作用是暂时的，高剂量的抗血管生成药物通过过度的血管修剪导致肿瘤血液灌注迅速减少，从而加重缺氧，从而导致预后较差。

免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中起着里程碑式的作用。免疫检查点抑制剂除了通过恢复细胞毒性T细胞的功能来增强抗肿瘤免疫力外，还可以通过免疫相关途径重塑肿瘤微环境。Tian等人在《自然》杂志上提出，PD-1抑制剂可以通过激活CD4 T淋巴细胞来促进血管正常化，从而克服缺氧。然而，上述机制是否可以改善放射敏感性和局部控制，从而改善患者的生存率仍不得而知。因此，我们设计了一项单臂、多中心、II 期临床概念验证研究，以证明 PD-1 抑制剂后进行放化疗是否可以促进食管肿瘤血管正常化、克服缺氧，从而增强放射敏感性。

研究结果

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本研究纳入了局部晚期食管癌患者。在诱导阶段，患者每 21 天接受两个周期的信迪利单抗、紫杉醇和卡铂治疗。在同步阶段，患者每周接受一次 5 个周期的卡铂和紫杉醇治疗，同时进行 50.4Gy 的放疗，分 28 次给药。主要终点是2年局部控制率。使用免疫荧光和灌注 CT 在诱导期前后评估缺氧和血管正常化。该试验已在 ClinicalTrials.gov （NCT03985046） 注册。

2019 年 10 月至 2021 年 4 月期间，有 75 名食管癌患者参加了这项研究。存活患者的中位随访时间为 33.6 个月 （IQR 29.3–35.7）。2年局部控制率为81.7%（95%置信区间，72.7%–90.7%），远高于既往研究中仅同步放化疗的71.3%。在活检标本和灌注 CT 中均观察到血管正常化和缺氧缓解。

研究意义

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据我们所知，这项研究是第一个发表的在标准同步放化疗中加入诱导免疫疗法的试验，以改善局部晚期食管癌作为非手术治疗的放射敏感性。本研究表明，在标准同步放化疗的基础上加入诱导免疫治疗可以改善局部晚期食管癌的放射敏感性，作为非手术治疗。新的治疗组合通过促进血管正常化和缓解缺氧，提高了局部控制率。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00050-6/fulltext#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。