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【STTT】复旦大学发表最新综述：利用先天免疫途径促进癌症治疗进展

首页 » 《转》译 2024-03-29 转化医学网赞(2)

导读	先天免疫途径在癌症治疗中越来越受到关注。

3月25日，复旦大学毛颖、杨辉共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer”的重要综述，该综述表明，精确分析先天免疫途径对于弥合癌症治疗的临床前和临床阶段之间的差距至关重要。这种分析需要跨越分子生物学、系统生物学、免疫学和肿瘤学等多个领域的协作努力。随着人工智能的出现，基于这些跨学科数据构建模型可以极大增强预测药物疗效的能力，并加速药物开发。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01765-9

背景

免疫疗法的出现彻底改变了免疫检查点抑制剂（ICB）癌症治疗的范式。这些单克隆抗体阻断免疫检查点相关分子（如 PD1、PD-L1 和 CTLA-4）通过抑制T细胞中的免疫抑制信号来发挥其作用，从而放大T细胞介导的肿瘤细胞毒性。虽然ICB的效用在多种癌症治疗中带来了积极的结果，但它们的有效性在很大程度上取决于能够根除肿瘤内癌细胞的细胞毒性T细胞的存在。不幸的是，并非所有肿瘤都拥有足够的这些有效细胞来有效消退。

根据免疫特征，肿瘤分为四大类：热、改变-排除、改变-免疫抑制和冷，分别代表高T细胞浸润、无肿瘤侵袭的T细胞外周浸润、免疫抑制的T细胞浸润和缺乏T细胞浸润。与热肿瘤相比，冷肿瘤本身缺乏T细胞浸润，表型改变的肿瘤由于空间或功能限制而无法利用T细胞功能。对于胶质母细胞瘤、胰腺癌等冷肿瘤，ICB尚未取得重大突破。改善这些类型肿瘤患者的预后仍然是一项紧迫的挑战。

先天免疫途径是免疫系统的一个组成部分，在免疫系统激活中起着关键作用。先天免疫反应的一个标志是其“广泛”的范围。这在它广泛存在于各种细胞类型中，以及它分泌干扰素（IFN）和无数细胞因子的能力中显而易见，从而改变了整体免疫格局。越来越多证据表明，表现出免疫抑制表型的免疫细胞仍保留其抗肿瘤潜力，有效的干预措施可以刺激它们向抗肿瘤表型重编程。先天免疫途径的扩张作用可以抵消TME的抑制性，为细胞重编程提供有效的信号强化。此外，先天免疫途径的激活在抗原呈递细胞（APCs）中共刺激分子的成熟、抗原呈递和表达中起着关键作用，这是APCs激活T细胞不可或缺的步骤。

尽管在临床前试验中显示出显著的功效，但针对先天免疫途径的靶向药物在临床环境中的成功有限。此外，一些研究报告指出，先天免疫途径下游信号传导可能有助于肿瘤促进。识别针对先天免疫途径的靶向药物治疗的疗效不确定性背后的原因是一项迫切需要探索的问题。

进展

在这篇综述中，研究人员深入探讨了肿瘤微环境（TME）中多样的免疫细胞的免疫状态，重点关注它们通过代谢介导的免疫抑制转变以及其抗肿瘤重编程的前景。研究人员进一步阐明了普遍存在的先天免疫途径的作用，研究了它们对肿瘤发生、发展和转移的影响，以及它们在TME中各种细胞中的异质功能，以及它们在肿瘤学背景下的失调。

肿瘤免疫微环境

关于该主题的讨论提出了两个核心观点：先天免疫途径将免疫抑制细胞重编程为抗肿瘤细胞的潜力，以及TME中先天免疫途径的异常塑造导致单一激动剂应用的不稳定性和不可靠性。研究人员总结了先天免疫激动剂在现有临床试验中具有前景的抗肿瘤结果及其既定的安全性特征，整理和分类了现有先天免疫途径激动剂的应用策略，并强调了靶向先天免疫途径的前景以及联合多靶点治疗在克服异常肿瘤信号通路中的重要性。最后，研究人员讨论了如何克服未来先天免疫途径靶向治疗的障碍。核心视角是从多维度全面剖析先天免疫途径的可塑性和异质性，围绕“精准医学”的治疗范式展开。