【Adv. Sci.】重庆大学研究学者发文揭示新型抗肿瘤治疗方法

4月29日，重庆大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“YY2/BUB3 Axis promotes SAC Hyperactivation and Inhibits Colorectal Cancer Progression via Regulating Chromosomal Instability”的研究论文，研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308690

研究背景

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染色体不稳定性（CIN）的特征是由于异常分离导致染色体结构和数值异常的发生率增加。染色体异常会给正常细胞带来巨大的健康成本，导致各种疾病，包括代谢改变、蛋白毒性应激、细胞周期停滞和衰老。此外，它是自然流产和严重发育缺陷的最常见原因。尽管有这些有害影响，CIN仍是公认的癌症标志，≈90%的肿瘤表现出复杂的核型，包括结构和数字CIN。此外，CIN可以促进肿瘤的发生，并与转移、治疗耐药性和不良生存结果有关。然而，矛盾的是，高CIN水平与改善的预后和更好的治疗反应有关，例如使用DNA损伤剂的治疗反应，从而显示出肿瘤抑制功能。

纺锤体组装检查点（SAC）是主要的细胞周期检查点之一，其活性受损是CIN的主要原因。作为中期-后期过渡点的检查点，它确保姐妹染色单体平均分离到两个后代细胞中，因此是通过将正确、完整的遗传信息传递给后代细胞来保证有丝分裂保真度的最后一个检查点。在所有姐妹染色单体排列在赤道并附着在纺锤体微管上之前，SAC活性通过抑制securin和cyclin B泛素化/蛋白酶体降解来防止过早的内聚裂解、姐妹染色单体分离和有丝分裂退出。SAC缺陷会触发过早的姐妹染色单体分离和有丝分裂退出，导致CIN增加和有丝分裂加快，从而成为肿瘤发生的驱动力。同样，SAC过度激活也会诱导CIN；然而，它会导致有丝分裂延迟和肿瘤抑制。SAC过度激活在肿瘤发生中的作用仍然知之甚少。此外，与SAC缺陷和过度激活相关的不同结果背后的原因仍有待探索。

研究发现

 02 

在这项研究中，研究人员利用跨组学方法寻找SAC基因的潜在转录调节因子，并将YY2确定为一种不受苯并咪唑3（BUB3）转录调节因子抑制的新型出芽。结果表明，YY2/BUB3轴正向调节SAC活性，延长有丝分裂时间，抑制结直肠癌（CRC）细胞存活。然而，尽管它们对SAC活性和CRC细胞存活有相反的影响，但YY2/BUB3缺乏和过表达都会导致CIN增加。研究人员进一步揭示了YY2/BUB3改变诱导的不同CIN度对于确定CRC细胞存活和药物反应至关重要，特别是CIN水平过高会导致细胞死亡，而适度CIN对CRC细胞有益。最后，结果显示，中度CIN与耐药性之间存在很强的相关性，例如在对DNA损伤诱导剂和/或SAC激活具有抗性的残留肿瘤细胞中发现的相关性。相反，YY2 过表达在这些细胞中诱导过量的CIN使它们对DNA损伤诱导剂敏感，这表明了一种通过结合SAC激活剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗方法。

YY2通过激活SAC活性来抑制肿瘤发生

研究结论

 03 

综上所述，研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308690

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。