攻坚克难！厦门大学李博安/郭慧玲等合作发现“最毒乳腺癌”治疗新策略

近日，厦门大学李博安、郭慧玲及昆明医科大学Zhang Rui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of OVOL2 in Triple-Negative Breast Cancer Promotes Fatty Acid Oxidation Fueling Stemness Characteristics”的研究论文，该研究发现TNBC中转录因子OVOL2的表达降低。OVOL2的缺失促进脂肪酸氧化（FAO），提供更多能量和NADPH维持细胞干性特征，包括肿瘤组织形成能力和肿瘤增殖。研究结果表明，靶向JAK/STAT3通路和FAO是治疗OVOL2缺陷型TNBC的一种有效策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

研究背景

 01 

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），是最具侵袭性的亚型，占所有乳腺癌病例的10-20%。TNBC的高干性特征促进癌症快速生长和远端转移。由于缺乏ER、PR和HER2受体，传统的激素靶向疗法和HER2靶向疗法对三阴性乳腺癌的治疗效果较差。化疗虽然是主要选择方式，但效果有限。因此，开发新的TNBC治疗策略至关重要。

脂肪酸β-氧化（FAO）在癌细胞代谢中起着至关重要的作用，提供维持细胞快速生长和肿瘤进展所必需的大量能量。此外，FAO大量产生NADPH等抗氧化剂，可促进肿瘤细胞的存活。FAO在癌症进展、化疗耐药性和维持癌症干细胞（CSCs）方面的作用引起了广泛关注，抑制FAO是一种治疗乳腺癌的潜在方法。然而，仍不清楚FAO在三阴性乳腺癌中的具体作用机制。

研究进展

 02

在实验中ETO治疗可以减少肿瘤细胞的球形形成，所以研究人员推断抑制FAO可能是预防肿瘤发生的理想策略。临床上用于抗心绞痛治疗的CPT1抑制剂哌克昔林被用于给PyVT-Ovol2WT和PyVT-Ovol2KO小鼠注射，在肿瘤可触及后连续治疗21天。与WT小鼠相比，哌克昔林治疗显著改善了OVOL2缺陷小鼠的总体生存情况。此外，哌克昔林通过灌胃在体内抑制FAO，减少了Ovol2KO肿瘤细胞的球形形成。缺乏OVOL2的肿瘤细胞具有更高的肿瘤发生能力，这种能力被哌克昔林治疗有效抑制。本研究结果表明，OVOL2缺失通过调节FAO促进MMTV-PyVT小鼠的肿瘤发生，从而表明FAO抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在临床价值。

此外，研究人员还观察了哌克昔林对小鼠原发性乳腺肿瘤生长的影响。在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO肿瘤的生长显著低于PBS处理组。对转移灶的成像和定量分析显示，在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO小鼠的肺转移显著减少。免疫组化染色显示，哌克昔林抑制了OVOL2缺失肿瘤中观察到的细胞增殖和转化，其程度与对照组肿瘤相比有所降低。

同样，在体内，研究人员旨在验证JAK/STAT通路是OVOL2的关键下游靶点。JAK1抑制剂乌帕替尼(Upa)的使用大大减弱了由OVOL2缺乏诱导的致瘤性促进。

这些发现清楚地表明，在OVOL2缺乏的小鼠中，FAO和JAK/STAT3通路对乳腺肿瘤进展的要求。此外，这些结果提供了令人信服的证据，证明OVOL2的缺失激活了JAK/STAT3通路并增强了FAO，从而使肿瘤对哌克昔林或乌帕替尼治疗更敏感。这表明，靶向FAO或JAK/STAT途径是治疗ovol2缺陷TNBC的一种有希望的治疗策略。

靶向JAK或FAO来抑制OVOL2敲除小鼠的乳腺肿瘤进展

研究结论

 03

总之，本研究揭示了OVOL2作为一种肿瘤抑制因子在乳腺癌中的新机制，通过STAT3信号通路和FAO抑制来抑制肿瘤干性及转移。调节这些分子过程可能为癌症治疗提供新的靶向治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。