抑制脑转移！南方医科大学：发现脑转移肿瘤治疗新策略

5月13日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting the HSP47-collagen axis inhibits brain metastasis by reversing M2 microglial polarization and restoring anti-tumor immunity”。本文中，研究人员证明在肿瘤细胞中上调HSP47会通过创造一个免疫抑制微环境来促进脑部的转移性定植和生长。HSP47介导的肿瘤微环境中的胶原沉积通过α2β1整合素/核因子κB途径促进小胶质细胞向M2表型极化，从而上调抗炎细胞因子并抑制CD8+ T细胞抗肿瘤反应。清除小胶质细胞逆转了HSP47诱导的CD8+ T细胞失活，并消除了BrM。本研究支持HSP47是M2小胶质细胞极化和免疫抑制的关键决定因素，阻断HSP47-胶原轴是对抗脑转移肿瘤的一种有前途的治疗策略。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00202-7#secsectitle0075

研究背景

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脑转移瘤是中枢神经系统（CNS）的一种日益常见的恶性肿瘤，在所有癌症患者中发生率超过20%。与BrMs最相关的原发肿瘤是肺癌（20%-50%）、乳腺癌（5%-20%）和黑色素瘤（7%-16%），尽管任何类型的癌症都可以转移到大脑。尽管在系统性治疗方面取得了进展，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的联合应用，但BrMs发展后的预后仍然非常差，2年总体生存率低于10%。了解BrMs与原发肿瘤的分子特性以及驱动BrMs的机制将有助于开发预防和治疗这种致命疾病的策略。

肿瘤细胞侵入中枢神经系统后，会面临与原发部位完全不同的复杂且高度专业化的脑微环境，包括细胞成分、基质组成和免疫景观。肿瘤细胞迅速利用脑部的微环境细胞来阻断或逃避抗肿瘤免疫反应的能力是成功进行脑转移的关键因素。在已建立的脑转移瘤中，星形胶质细胞是最丰富的非癌细胞类型，占总肿瘤组织的30%以上。星形胶质细胞具有极化为两种不同表型的能力，脑肿瘤中微胶质细胞的M2样表型比例较大，因此靶向M2微胶质细胞是治疗脑肿瘤的一种有前景的策略。然而，转移性肿瘤细胞是如何调节小胶质细胞极化并创造出脑部的免疫抑制微环境的，目前仍不清楚。

研究进展

 02 

研究人员评估了靶向抑制HSP47对BrM的影响。他们选择了一种名为Col003的HSP47选择性抑制剂进行研究，它能竞争性地结合HSP47的胶原结合位点。研究人员在体外验证了Col003对4T1-BMT5和LLC1-BMT5细胞的处理显著降低了培养基中COL1的水平，呈剂量依赖性，半数抑制浓度分别为3.96和4.68微摩尔。Col003的分子量为247，但其穿透血脑屏障（BBB）的能力尚未评估。为此，研究人员将Col003（20毫克/公斤）静脉注射给小鼠，并在不同时间点量化脑脊液（CSF）中Col003的浓度。研究人员发现，Col003在注射后30分钟内迅速进入CSF，在注射后2小时达到约5微克/毫升的峰值，并在至少12小时的给药后保持在1微克/毫升的水平。这一结果表明，Col003具有较好的BBB渗透性和体内耐受性。

研究结果还表明，Col003显著增加了脑转移病灶中增殖、活化和杀伤性CD8+ T细胞的数量，同时抑制了CD4+ Treg细胞的数量。在连续的小鼠脑组织中，研究人员证实Col003抑制了COL1的沉积，并促进了CD8+ T细胞的浸润。这些结果共同表明，通过Col003靶向HSP47-COL1轴可抑制BrM，通过抑制M2型小胶质细胞极化和恢复抗肿瘤免疫功能来实现。

靶向HSP47介导的COL1合成可抑制BrM

研究结论

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总之，本研究揭示，HSP47介导的胶原沉积对于脑转移瘤的形成至关重要，它通过调节免疫抑制的脑微环境来实现这一作用。通过靶向HSP47-胶原轴，Col003可以恢复抗肿瘤免疫反应，增强PD-L1阻断的疗效，从而加强其在脑转移瘤治疗中的应用。阻断HSP47-胶原轴是对抗脑转移肿瘤的一种有前途的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00202-7#secsectitle0075

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。