靶向治疗!广西医科大学研究学者发现“癌王”胰腺癌最新治疗靶点
导读 | 最近的证据表明,KDM5B经常在多种人类癌症中上调,作为一种致癌基因,与人类癌症密切相关。 |
5月24日,广西医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“KDM5B promotes SMAD4 loss-driven drug resistance through activating DLG1/YAP to induce lipid accumulation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文,研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用,KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。
https://www.nature.com/articles/s41420-024-02020-4
研究背景
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胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌最常见的组织学亚型,是最致命的人类癌症之一,预计到2030年将成为第二大致命癌症,目前总体5年生存率低于7%。 PDAC一旦完全发展,就很容易逃避当前的快速进展治疗策略,这种侵袭性会给患者带来灾难性的结果。治疗干预在很大程度上是无效的。迄今为止,手术仍然是胰腺癌的唯一治愈选择,只有20%的PDAC患者出现通过手术切除的局部肿瘤。PDAC具有侵袭性、诊断较晚、缺乏针对晚期疾病的有效治疗选择,导致预后不良。这些问题凸显了进一步更好地了解PDAC的病理生理学的迫切需要,以揭示癌细胞的新脆弱性。
绝大多数PDAC在特定基因中具有致癌突变,这表明这些突变在PDAC的肿瘤发生中起着关键作用。全基因组测序分析发现,SMAD4是最常见的突变基因之一,对PDAC进展很重要。值得注意的是,大约50%-60%的PDAC患者发生SMAD4失活,表明SMAD4在PDAC中起着特异性肿瘤抑制因子的作用。已经证实Smad4在激活转化生长因子-β(TGF-β)信号通路和作为转录辅助因子转位至细胞核中发挥作用,以促进癌细胞中TGF-β反应基因的转录,从而调节多种关键过程,包括肿瘤发展和免疫治疗。最近的研究表明,smad4缺乏症作为肿瘤抑制因子在结肠癌、肺癌和乳腺癌的发生中起着重要作用。尽管新出现的证据表明smad4缺失在驱动PDAC中起关键作用,但smad4缺失对PDAC肿瘤恶性肿瘤影响的分子机制尚不明确。
研究发现
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在本研究中,研究人员报道了SMAD4的缺失通过上调组蛋白赖氨酸去甲基化酶、赖氨酸特异性去甲基化酶5B(KDM5B,也称为JARID1B或PLU1)赋予PDAC细胞耐药性。在PDAC中发现KDM5B上调,与PDAC患者的不良预后和复发有关。上调的KDM5B促进PDAC肿瘤恶性肿瘤,即癌细胞干性和体外和体内耐药性,而KDM5B敲除则发挥相反的作用。机制上,Smad4介导的KDM5B上调的缺失通过抑制圆盘大同源物1(DLG1)促进耐药性,从而促进YAP的核易位以诱导从头脂肪生成。此外,m6A去甲基化酶FTO通过维持KDM5B mRNA稳定性参与KDM5B的上调。总的来说,本研究表明,在Smad4激活DLG1/YAP1通路缺失的背景下,FTO介导的KDM5B稳定通过重编程PDAC中的脂质积累来促进肿瘤发生。研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用,KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。
研究结论
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综上所述,研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用,KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。(转化医学网360zhyx.com)
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41420-024-02020-4
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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