潜在靶点！华中科技大学：肝内胆管癌的治疗新选择

5月30日，华中科技大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Unveiling the role of HP1α-HDAC1-STAT1 axis as a therapeutic target for HP1α-positive intrahepatic cholangiocarcinoma”。本研究证明了HP1α和干扰素（IFN）信号作为ICCA的潜在治疗靶点的作用，并为ICCA的治疗提供了一种选择。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03070-3#Sec28

研究背景

 01 

根据解剖位置，胆管癌被分为四种类型：肝内胆管癌（ICCA）、肝门部胆管癌（PCCA）、肝外胆管癌（ECCA）和胆囊癌（GBC）。ICCA是所有胆管癌中约占20%的异质性恶性肿瘤群体，具有高度恶性和非典型的早期症状特征。ICCA在某些具有较高炎症性胆管疾病发病率的地区发病率较高，并且发病率逐年上升。由于其晚期表现、对综合治疗的耐药以及极高的术后复发率，ICCA的5年总生存率低于10%。因此，识别新的分子靶点至关重要。

异染色质蛋白1α（HP1α，由CBX5基因编码）是HP1家族中最重要的成员之一，是一种参与通过形成异染色质和结构维持来进行转录沉默的非组蛋白染色体蛋白。许多研究表明，HP1α在多倍体染色体上的分布并不局限于着丝粒或端粒。HP1α主要通过直接与修饰后的组蛋白（尤其是三甲基化的H3K9（H3K9me3））相互作用来结合染色质，并通过染色体阴影结构域与其他蛋白质相互作用。在肿瘤病变中，HP1α参与调节恶性行为，如细胞增殖和细胞周期进展。例如，已证实下调HP1α会抑制肺癌、宫颈癌和前列腺癌细胞的恶性生物学行为，包括抑制增殖和诱导细胞凋亡。之前，研究人员发现下调HP1α的结合蛋白Dicer和CyclinD1会抑制ICCA细胞的增殖。需要更深入地了解HP1α的确切作用机制，以开发有效的ICCA治疗药物。

研究结果

 02 

GSEA结果显示，HP1α影响细胞增殖，而STAT1则影响IFN通路。为了探究HP1α下调是否通过STAT1上调抑制ICCA细胞的增殖，研究人员将特异性STAT1-敲低慢病毒载体转染HP1α敲低的ICCA细胞。p-STAT1和三种ISGs的表达水平显著降低，而HP1α的表达不受影响。当HP1α敲低的ICCA细胞被转染为三种ISGs的敲低慢病毒载体时，HP1α下调抑制增殖的作用被消除，表明这些ISGs具有抗增殖作用。STAT1敲低部分逆转了增殖和细胞周期因子的下调，这与增殖实验的结果一致。HP1α敲低引起的S期阻滞被STAT1敲低所缓解。这一结论在裸鼠模型中进一步得到验证，因为STAT1敲低显著逆转了HP1α下调引起的HUCCT1异种移植瘤体积的减少和Ki-67阳性率的降低。因此，HP1α的下调通过转录上调STAT1和ISG的表达并激活IFN信号通路来抑制细胞增殖和周期进程。

HP1α敲低会通过上调STAT1和IFN信号通路激活来抑制ICCA细胞的增殖

研究结论

 03 

HP1α-HDAC1复合物通过直接和表观遗传学方式在转录水平调控STAT1，从而影响IFN通路激活。广谱HDACi联合IFN疗法可抑制ICCA的发展，为ICCA治疗提供了可行的策略。靶向HP1α-HDAC1-STAT1轴可能是治疗ICCA的一种可能策略，尤其是HP1α阳性病例，这还需要更多的证据和临床试验。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03070-3#Sec28

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。