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【Nature子刊】中国科学技术大学发现肝细胞癌有效治疗策略

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导读	尽管剪接体核心成分在细胞过程中很重要，但它们在癌症发展中的作用，包括肝细胞癌（HCC），仍然知之甚少。

6月18日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Acetylation-dependent regulation of core spliceosome modulates hepatocellular carcinoma cassette exons and sensitivity to PARP inhibitors”的研究论文，研究强调了SmD2在选择性剪接事件中的关键调节作用及其对DNA损伤途径的影响，强调了它们作为HCC治疗的有希望的治疗途径的潜力。此外，结果表明，将HDAC2抑制与PARPi相结合可以提供有效的HCC策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49573-7

研究背景

肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因之一。尽管如此，对剪接过程在HCC中的潜在作用缺乏研究。剪接失调是癌症的常见特征，与正常组织相比，在选择性剪接方面通常表现出相当大的差异。编码核心或调节剪接体成分的基因突变以及RNA剪接因子的特定肿瘤相关变化都与这种现象有关。然而，关于剪接体机制如何以及在多大程度上影响HCC的发生和进展的先进知识仍然不足。

剪接体是由五种小核核糖核蛋白（snRNPs）U1、U2、U4、U5和U6以及200多种非snRNP蛋白成分组成的复合物，这些成分负责几乎所有剪接反应。U snRNPs 的成熟和核输入涉及将Sm蛋白SmB、D1、D2、D3、E、F和G组装到核RNA （snRNA）的特定序列（Sm位点）上。PRMT5介导的SmB、D1和D3甲基化促进了这一过程，从而影响了snRNPs的水平，从而影响了选择性剪接决策。目前，研究PRMT5抑制剂治疗晚期MDS/AML和晚期实体瘤/血液系统恶性肿瘤的临床试验正在进行中。尽管Sm蛋白在剪接过程中是必不可少的，但肿瘤中其他成分（如SmD2）的机制和功能尚未得到彻底研究。

随着各种癌症（尤其是BRCA1/2缺陷型癌症）的出现，PARP抑制剂（PARPi）被用于靶向DNA损伤修复的合成致死策略。然而，BRCA-WT肿瘤的单一PARPi疗法似乎效果有限。因此，已经进行了许多研究来检查 PARPi 与其他治疗方法联合治疗 BRCA-WT 肿瘤的潜力。

非组蛋白的赖氨酸乙酰化可以与泛素化竞争，并增强泛素化，最终影响蛋白质稳定性。值得注意的是，TIP60调节的DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶1（DNMT1）的乙酰化，主要在细胞核中表达，通过E3泛素蛋白连接酶UHRF1刺激其泛素化，靶向DNMT1进行蛋白酶体降解。SmD2也是一种核蛋白，但其调控机制、功能作用和乙酰化状态尚不清楚。

研究发现

在这项研究中，研究人员揭示了剪接体机制的核心成分SmD2通过其对 BRCA1/FANC 盒外显子和表达的影响在调节HCC中DNA损伤的关键作用。研究结果表明，SmD2耗竭使HCC细胞对PARP抑制剂敏感，扩大了潜在的治疗靶点。研究人员还证明p300的SmD2乙酰化导致其降解，而HDAC2介导的去乙酰化稳定SmD2。重要的是，研究人员发现罗米地辛和奥拉帕尼的组合在多种HCC模型中表现出显著的治疗潜力，突出了靶向SmD2乙酰化和HDAC2抑制以及PARP抑制剂治疗HCC的前景。