【CTM】武汉大学鄢友娥教授团队揭示糖尿病治疗新靶点

6月26日，武汉大学鄢友娥教授团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Adipocyte-specific FAK deletion promotes pancreatic β-cell apoptosis via adipose inflammatory response to exacerbate diabetes mellitus”。本研究探讨了脂肪细胞的FAK调节炎症及其对糖尿病的影响。研究人员在FAK脂肪细胞敲除(FAK- ako)小鼠中提出了脂肪细胞、脂肪细胞组织中的巨噬细胞和胰岛β细胞的级联反应，并通过3T3-L1、Raw264.7和Min6细胞系进行了验证。研究人员为脂肪组织参与糖尿病调控提供了新的证据，脂肪细胞FAK的表达可能成为治疗糖尿病的新靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1742

背景知识

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糖尿病是一种广泛存在的内分泌系统疾病，严重影响人体健康。于2021年进行的一项流行病学调查证实，台湾0 - 6岁人群中1型糖尿病(T1D)发病率呈上升趋势。T1D是一种自身免疫性疾病，主要表现为胰腺β细胞损伤，导致胰岛素分泌减少。糖尿病有一个复杂的病因，最近的研究表明，促炎细胞因子促进胰腺β细胞凋亡。该研究指出，TNF-α阻滞剂戈利木单抗的应用显著增强了对糖尿病患者的治疗效果。因此，研究炎症细胞因子来源的途径和机制可能是治疗糖尿病的一种有希望的治疗策略。

脂肪组织由脂肪细胞、内皮细胞和免疫细胞等多种细胞组成，是血液中促炎细胞因子的主要诞生地。炎症与脂肪细胞凋亡密切相关，脂肪细胞产生的炎症细胞因子促进其自身死亡。脂肪组织中数量最多的免疫细胞是巨噬细胞。在TNF-α等刺激激活后，巨噬细胞会产生炎症细胞因子，从而加剧炎症。脂肪组织与胰腺之间存在复杂的串扰，脂肪组织产生的炎症因子是主要的介质。研究人员报道了来自脂肪组织的炎性细胞因子，以及细胞外囊泡，有助于胰岛β细胞凋亡，并有助于2型糖尿病(T2D)的发病。然而，关于脂肪组织在T1D发病机制中的作用的研究很少。

重要发现

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为了评估FAK对脂肪细胞诱导的胰腺细胞凋亡的影响及其对糖尿病的影响,研究人员准备了 STZ诱导的 糖尿病小鼠模型。从第11天开始，STZ诱导的FAK AKO小鼠的空腹血糖水平明显高于STZ诱导的对照组。STZ诱导的FAK AKO小鼠的糖尿病发病率较高。在注射葡萄糖后的不同时间点，STZ诱导的FAK AKO小鼠的血清胰岛素浓度低于对照组。HE染色分析显示，STZ诱导的FAK AKO小鼠的胰岛数量略有增加，胰岛炎评分也略有升高。IHC染色的胰岛素分析显示，STZ诱导的FAK AKO小鼠的胰岛面积和β细胞面积相对于胰岛面积显著减少。TUNEL和胰岛素免疫荧光结果显示，STZ诱导的FAK AKO小鼠中，TUNEL阳性β细胞的比例显著增加。胰腺中免疫细胞的程度可能反映了T1D的进展。流式细胞术结果显示，STZ诱导的FAK AKO小鼠的PLN中CD4+T(CD3+CD4+)和CD8+T(CD3+CD8+)细胞的数量显著增加，而M1巨噬细胞(F4/80+CD11b+)保持不变。此外，STZ诱导的FAK AKO小鼠的胰腺中CD4+ T细胞、B细胞(B220+)和M1巨噬细胞的数量显著增加，而DC细胞(CD11b+CD11c+)的数量略有增加，CD8+T细胞的数量没有变化。体外，我们收集了转染FAK siRNA的3T3-L1脂肪细胞和LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞共培养的上清液，并向β细胞系Min6中补充STZ，与对照组相比，流式细胞术分析显示Min6细胞的凋亡显著增加。这些研究结果共同表明，在脂肪细胞中特异性地删除FAK会加剧糖尿病的发生。

特异性删除脂肪细胞中的FAK会加剧1型糖尿病的发生

研究意义

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本研究为激活炎症反应途径开辟了一条新的途径。这些炎症因子进一步激活脂肪组织中的巨噬细胞极化为M1型，由M1型巨噬细胞和脂肪细胞产生的炎症因子通过血液循环到达胰腺，刺激胰岛β细胞凋亡并加重STZ诱导的糖尿病的病理进程。本研究数据揭示了AT中FAK与糖尿病之间的联系。本研究阐明了AT参与调节糖尿病的一种新的分子机制，并可能有助于开发新的糖尿病治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1742

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