新靶点！复旦大学王宾团队：发现神经胶质瘤更有效治疗策略

7月9日，复旦大学王宾研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“IDH1-mutant metabolite D-2-hydroxyglutarate inhibits proliferation and sensitizes glioma to temozolomide via down-regulating ITGB4/PI3K/AKT”的研究论文，本研究中，来自2500余例胶质瘤患者的临床数据证实，IDH1突变患者对TMZ化疗的反应增强，其预后也明显优于IDH1野生型患者。随后的细胞实验中，研究人员发现IDH1突变产生的代谢物D-2HG可抑制整合素亚单位β4（ITGB4）的表达，并降低PI3K和AKT的磷酸化水平，最终抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，从而改善胶质瘤预后。此外，研究人员还证明了D-2HG与TMZ在抗胶质瘤治疗中的协同作用，包括抑制胶质瘤细胞增殖和促进细胞凋亡。最后，通过整合CGGA和TCGA数据库的数据，验证了IDH1-突变胶质瘤中ITGB4表达较低，ITGB4表达较低的患者预后较好。这些发现表明，ITGB4可能是治疗胶质瘤的有前景的靶点，D-2HG通过下调ITGB4/PI3K/AKT，抑制胶质瘤细胞增殖并使其对TMZ敏感。这些发现推动了胶质瘤治疗的理论创新和研究进展。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02088-y

背景知识

 01 

胶质瘤是一种高度致命的中枢神经系统肿瘤，其预后极差，复发率高达90%，其中80%发生在原发肿瘤2厘米以内。目前治疗胶质瘤的主要临床方法是手术干预，辅以辅助放疗和化疗。尽管出现了诸如靶向治疗、免疫治疗和电场疗法等创新疗法，但其疗效仍然有限。世界卫生组织的最新分类将成人胶质瘤分为两大类：IDH1野生型和IDH1突变型。IDH1突变型胶质瘤患者通常对替莫唑胺（TMZ）化疗的反应更好，其预后也显著优于IDH1野生型肿瘤患者。

虽然目前的证据表明IDH1突变催化α-酮戊二酸（α-KG）转化为D-2-羟基丁酸（D-2HG），这与独特的癌症代谢和信号传导通路模式有关，导致恶性转化、进展和抗药性。然而，临床研究表明，具有IDH1突变的患者的临床预后显著优于野生型胶质瘤患者（中位总生存期：3.8年 vs. 1.1年）。此外，D-2HG水平较高（高于1.489毫摩尔）与延长的中位总生存期（OS）在脑瘤患者中相关（未检测到 vs. 2.2年）。另外，已经证实D-2HG通过调节FTO/m6A/MYC/CEBPA途径和FTO/m6A/PFKP/LDHB轴，对白血病产生抗癌作用。一项实验研究表明，IDH1突变和D-2HG可以在胶质瘤细胞中诱导氧化应激、自噬和凋亡。基于这些观察，研究人员推测D-2HG本身可能具有抗胶质瘤特性，并可能通过协同机制增强TMZ的抗肿瘤作用。

D-2HG与TMZ协同作用，可抑制脑胶质瘤细胞的增殖和迁移

 02 

研究人员用500 μM D-2HG、500 μM TMZ和500 μM D-2HG+500 μM TMZ处理U251细胞48小时后，与对照组相比，细胞数量减少，其中联合治疗组的减少程度最为显著。此外，细胞增殖EdU染色显示，D-2HG和TMZ的联合作用比单独使用D-2HG或TMZ更能显著抑制细胞增殖。EdU染色定量结果如图S3B所示。此外，研究人员观察到D-2HG增加了G1期细胞，减少了G2期细胞。相反，TMZ和TMZ+D-2HG减少了G1期细胞，增加了S期和G2期细胞。值得注意的是，D-2HG和TMZ的联合作用显著增加了S期细胞，与单独使用D-2HG或TMZ的处理相比。此外，划痕实验显示，对照组表现出最高的迁移能力，在24小时和48小时的迁移率分别为48%和72%。D-2HG有效地抑制了细胞迁移，在24小时和48小时的迁移率分别为20%和35%。相比之下，TMZ处理后的迁移率在24小时和48小时分别为35%和52%。当D-2HG和TMZ联合使用时，细胞迁移受到了显著抑制，在24小时时达到11%，在48小时时达到17%。研究表明，将D-2HG与TMZ联合使用比单独使用任何一种药物都更有效地抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移，这表明联合治疗对胶质瘤更有效。

D-2HG可以增强TMZ的抗增殖作用

研究小结

 03

综上，本研究基于2500多例胶质瘤患者的临床数据，证实IDH1突变型胶质瘤患者的预后优于IDH1野生型患者，同时他们对TMZ的敏感性更高。细胞实验首次揭示，IDH1突变产生的副产物D-2HG能够有效抑制ITGB4/PI3K/AKT通路，从而产生强大的抗胶质瘤作用，并为阐明其作用机制提供了新的见解，包括其与TMZ的协同作用。此外，本研究为IDH1突变型胶质瘤预后改善及其对TMZ的增强反应提供了合理的分子解释。另外，本研究发现表明ITGB4是一个有前途的胶质瘤治疗靶点，为D-2HG作为潜在抗胶质瘤治疗剂的发展奠定了基础。目前，研究人员正在使用胶质瘤异种移植模型进行进一步的体内抗胶质瘤效能评估。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02088-y

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