强效抗肿瘤！华中科技大学夏丽敏团队：发现肝癌联合免疫治疗策略

7月29日，华中科技大学夏丽敏研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression”，本研究揭示了一个关键的转录因子SOX12，它诱导肝脏肿瘤微环境的免疫抑制。在HCC同种移植模型中过表达SOX12会增加肿瘤内调节性T细胞（Treg）的浸润，减少CD8+T细胞的浸润，并加速HCC转移。在DEN/CCl4诱导的HCC进展和转移中，特异性敲除肝脏SOX12可减轻病情，而特异性敲入则会加速这些效应。机制上，SOX12通过转录激活C-C型趋化因子配体22（CCL22）表达，促进Treg的招募和抑制活性。此外，SOX12转录上调CD274表达，抑制CD8+T细胞浸润。敲低CCL22或PD-L1会减弱SOX12介导的HCC转移。通过抑制CC趋化因子受体4（CCR4），即CCL22的受体，或通过抑制特异性敲除Treg的CCR4，可以阻断SOX12介导的HCC转移。在HCC细胞中，SOX12过表达的上游信号被鉴定为转化生长因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。将C-021或TGFβR1抑制剂Galunisertib与抗PD-L1结合在两种HCC模型中显示出增强的抗肿瘤作用。总之，这些发现表明，SOX12通过CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T轴参与HCC的免疫抑制。阻断CCR4或TGFβR1可改善SOX12介导的HCC对抗PD-L1疗法的疗效。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304

背景知识

 01 

肝细胞癌（HCC）是全球严重的健康负担。长期以来，HCC的治疗选择很少，但近年来免疫检查点阻断（ICB）取得了重大突破。经典的免疫检查点，如程序性死亡1（PD-1）主要表达在免疫细胞中，而其配体程序性死亡配体1（PD-L1）则在肿瘤细胞和其他细胞中频繁表达。在肿瘤免疫微环境中（TIME），免疫细胞通过配对的免疫检查点或其他信号与肿瘤细胞相互作用，形成一个异质性和免疫抑制的生态系统，促进肿瘤进展和转移。到目前为止，ICB的低响应率和免疫毒性严重阻碍了其在HCC患者中的应用，凸显了全面了解HCC细胞与免疫细胞相互作用的必要性。

调节性T细胞(Tregs)是一种T细胞类型，其特征是表达CD25和叉头框蛋白3(Foxp3)，通过负向调节免疫反应来维持免疫系统稳态。由于其免疫抑制特性，Tregs通常在形成抑制性TIME中发挥关键作用。相关机制包括抑制效应T细胞或分泌抑制性炎症因子(TGF-β1、IL-10和IL-35)。Tregs广泛浸润于各种肿瘤中，并通过多种机制促进肿瘤进展和转移。其中，CC趋化因子受体4(CCR4)及其配体C-C型趋化因子配体22(CCL22)是负责招募Tregs并促进肿瘤免疫逃逸的主要趋化因子。CCR4在90%以上的人类Tregs中表达，CCL22也在许多人类癌症中过度表达。一些研究强调Tregs在HCC进展和转移中的重要性。然而，Tregs在HCC中的浸润机制和Tregs与HCC细胞之间的相互作用仍不完全清楚。

重要研究发现

 02 

鉴于SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1轴在TIME重构和HCC进展和转移中的关键作用，研究人员评估了CCR4抑制剂(C-021)联合pd - l1抑制剂在HCC模型中的抗肿瘤效果。肝内原位移植模型显示，与溶剂组相比，给予C-021或抗pd - l1均能减缓肿瘤生长，提高小鼠生存率，并相对控制肺转移。然而，与两个单药组相比，C-021和抗pd - l1联合治疗显著抑制了这些sox12介导的促肿瘤作用。与两个单药治疗组相比，联合治疗也显著提高了CD8+ t细胞的比例。此外，研究人员在DEN/ ccl4处理的Sox12HepOE小鼠模型中评估了C-021联合抗pd - l1的疗效。与两个单药治疗组相比，联合治疗组小鼠肿瘤负荷显著降低，肝功能改善，免疫抑制微环境恢复。

CCR4抑制剂C-021联合抗pd - l1可抑制sox12介导的HCC进展和转移

此外，既往研究表明，TGFβR1抑制剂Galunisertib联合抗pd - l1在多种肿瘤中具有良好的抗肿瘤效果。然而，它们对HCC的作用尚不清楚。为此，研究人员使用Galunisertib和抗pd - l1治疗原位HCC模型和DEN/ ccl4治疗的Sox12HepOE模型。联合治疗组在抑制肿瘤进展和转移方面比Galunisertib或抗pd - l1单药治疗更有效，并且生存率更好。在Galunisertib组和联合治疗组中观察到类似的treg抑制。然而，与其他两种单药治疗相比，联合治疗显著增加了效应性CD8+ t细胞的浸润。这些结果表明，C-021或Galunisertib联合抗pd - l1显示出更显著的抑制sox12介导的HCC进展和转移的能力。

综上所述，本研究描述了转录因子SOX12对肝癌免疫微环境的一种新的调节机制，并提出了两种潜在的联合免疫治疗策略。

研究小结

 03

综上，本研究证明了TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad4信号诱导肝癌细胞中SOX12的过表达。上调的SOX12通过促进CCL22/ ccr4介导的Treg募集和功能增强，诱导pd - l1介导的免疫逃逸，重塑免疫抑制微环境，促进HCC进展和转移。本研究结果为肝癌细胞、treg细胞和CD8+ T细胞之间的交流提供了新的见解。研究人员还评估了两种联合免疫治疗策略对sox12介导的HCC的良好抗肿瘤效果，为提高HCC的免疫治疗提供了依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304

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