【Cell子刊】上海交通大学叶幼琼团队：癌症治疗中的空间多组学革命

2024年9月17日， 上海交通大学医学院叶幼琼团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“The spatial multi-omics revolution in cancer therapy: Precision redefined”的研究论文。在这篇文章中，团队将讨论空间多组学在预测治疗靶点和治疗反应，以及支持精准医疗方面的应用，同时探讨这种方法的挑战和未来方向。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00470-1#au3

研究背景

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在过去的10年中，单细胞多组学已成为在单细胞水平分析肿瘤组织的强大工具，提供有关基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组的高维数据。这项技术揭示了肿瘤微环境（TME）内的异质性，阐明了恶性细胞、基质细胞、免疫细胞和非细胞成分（如分泌因子和细胞外基质蛋白）的多样性。它增强了科学界对肿瘤发展机制的理解，并有助于识别潜在的生物标志物。单细胞和空间多组学的整合，对于推进科学界对疾病进展机制的理解和完善精准治疗策略，具有重要前景。

研究进展

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空间多组学研究进展及其对肿瘤学的影响

激光捕获显微解剖测序（LCM-seq）代表了解剖空间组织结构的初步努力。基于图像的技术，例如，单分子荧光原位杂交（smFISH、多重误差稳健荧光原位杂交 （MERFISH）、Xenium原位基因表达和CosMx空间分子成像仪，用于解开组织转录本并了解空间结构。这些技术具有显著的优势，包括高空间分辨率、单分子检测、多路复用能力和组织结构保留。然而，它们也面临着常见的挑战，例如，技术复杂性高、耗时、多轮成像的高光毒性，以及相对较低的通量。基于空间标定像素的高通量技术，如10x Genomics Visium、Slide-seq和Stereo-seq，在数据输出、操作简单性和成本效益方面取得了重大进步，实现了全转录组水平的RNA物种无偏倚测序。然而，它们受到空间分辨率、细胞内结构信息和定量准确性的限制。此外，意法半导体正在不断发展，以在单细胞和亚细胞水平（例如，从 10x Genomics Visium 到 Visium HD）更准确地检测区域，突出了其在阐明生物过程或疾病的空间复杂性和复杂性方面的应用。

空间多组学探索细胞间信号通路，识别对肿瘤进展和治疗反应至关重要的关键分子的相互作用。例如，Ravi等人在胶质母细胞瘤中采用了空间分辨的多组学（转录组学、代谢组学和蛋白质组学），并确定了以免疫和代谢应激因子为特征的分离生态位。他们揭示了缺氧显著影响神经胶质瘤结构并诱导染色体重排。将T/BCR-seq与ST整合，可在抗癌免疫反应的背景下区分B细胞和T细胞克隆动力学，有助于利用抗原特异性克隆，进行基于细胞和抗体的工程治疗。

将空间多组学整合到精准医学中的挑战

由各种技术和平台生成的现有空间数据，涉及复杂的检测和不同的数据分析管道。例如，基于测序的空间数据通常无法实现单细胞分辨率，从而导致分析输出是不同细胞大小的“箱”，需要进一步的单细胞反卷积和映射。相比之下，基于成像的空间数据分析遇到了挑战。例如，在不同成像周期中重新对齐图像、将多个视图拼接成连贯的马赛克、图像配准问题、细胞分割和描绘邻域关系。每个数据集的标准化，对于确保不同实验室和研究之间的可重复性和可比性至关重要。整合来自不同分子层的空间多组学数据，也带来了重大挑战。此外，在肿瘤生物学和临床结果的背景下解释空间分辨的组学数据，需要计算生物学家、临床医生和领域专家之间的跨学科合作。

时空组学已被最终证明在癌症发生和发展中起关键作用，能够实时监测基因和蛋白质表达的动态变化，以及细胞间和组织间通讯。然而，在解剖临床翻译中基因表达的时间调控存在局限性。其中一个限制，是由于无法获得沿时间轴收集的临床样本。另一个关键的限制，是迫切需要开发基于空间组学的算法，来跟踪基因表达的时间调控。例如，TEMPOmap13将代谢标记与原位测序相结合，在时间和空间上重建亚细胞RNA动力学，突出了对技术进步的迫切需求。

研究结论

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采用生态学方法进行癌症治疗，结合先进的测序技术，可能有助于确定治疗靶点和推进精准肿瘤学。然而，目前空间组学的实验方案主要涉及小组织切片，仅代表部分组织表达谱，未能完全捕获3D结构。STitch3D和STAligner等计算策略，有望重建空间分子组织。团队预测，先进的空间组学技术将提供TME的3D视图，包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学。

空间多组学数据的快速增长，为将生物数据和数学模型整合到一个统一的框架中，同时在生态学和肿瘤学之间建立跨学科联系带来了挑战。将未来的人工智能技术与空间组学数据集相结合，有望改善早期诊断并更好地预测患者预后、复发和药物反应，从而提高癌症治疗的效率和疗效。

参考资料：

1.Walsh, L.A. ∙ Quail, D.F.

Decoding the tumor microenvironment with spatial technologies

Nat. Immunol. 2023; 24:1982-1993

2.Engblom, C. ∙ Thrane, K. ∙ Lin, Q. ...

Spatial transcriptomics of B cell and T cell receptors reveals lymphocyte clonal dynamics

Science. 2023; 382, eadf8486