【Cell子刊】泛癌分析揭示T细胞克隆型多样性与预后潜力：美国莫菲特癌症中心的新视界

2024年10月4日，美国H. Lee Moffitt癌症中心Wang Xuefeng团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Pan-cancer γδ TCR analysis uncovers clonotype diversity and prognostic potential”的研究论文。研究结果揭示了γδ TCR克隆性和基因表达的广泛多样性，强调了γδ T细胞作为各种癌症预后生物标志物的潜力。团队进一步证明了标准RNA测序（RNA-seq）数据中TCR γ（TRG）和delta（TRD）基因表达的效用。此外，团队的集中式数据库，支持对γδ T细胞治疗意义的转化研究。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00494-4

关于γ-δ T细胞

 01 

γ-δ T细胞（γδ T细胞）代表了更广泛的T细胞群中的一个特殊亚群，区别在于其T细胞受体（TCR）将一条γ链与一条δ链配对。与其他T淋巴细胞一样，γδ T细胞TCR的多样性是通过V（D）J 重组实现的，V（D）J 重组是随机重新排列可变（V）、多样性（D）和连接（J）基因片段的过程。最近的突破性发现表明，γδ T细胞的抗肿瘤功效可以通过靶向治疗方法增强或恢复，特别是通过靶向BTN3A1激活Vδ2 T细胞。在人类白细胞抗原表达低的癌症中发现， γδ T细胞与免疫检查点抑制反应相关。

在这项研究中，团队利用最新版本的TRUST4重新分析了来自近11,000个肿瘤样本的原始RNA-seq数据。这使团队能够对33种不同癌症类型的γδ TCR图谱进行高度详细和全面的检查，从而提供人类癌症中最广泛的γδ TCR读数集合之一。团队进行了一系列下游分析，以进一步研究泛癌种库景观、γδ TCR克隆与VDJ基因表达之间的关联，以及它们对患者预后的影响。

图形摘要

γδ TCRs在泛癌数据集中的预后意义

 02 

为了进一步探索肿瘤浸润γδ T细胞的预后潜力，团队进行了一项系统的生存分析筛选，重点关注各种癌症类型中TCR γ和delta基因的表达水平。团队确定了24个γδ TCR基因，作为13种癌症类型的潜在预后生物标志物。其中，4个基因（TRGC2、TRGV2、TRDC和TRDV3）出现在超过3种癌症类型中，TRDC通常代表γδ T细胞的整体存在，显著存在于5种不同的癌症中。TRDV3是γδ3亚群的生物标志物，由于其在癌症免疫学中的新兴意义，最近引起了人们的关注。这些在SKCM和HNSC等癌症中的表达，显示出与良好的生存率相关，这与免疫原性较低的癌症类型形成鲜明对比。

 γδ TCRs在TCGA 中的预后意义

γδ TCRs在肿瘤免疫治疗中的预后意义

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团队通过整合来自8项免疫治疗研究中503个肿瘤的RNA-seq数据，将对γδ TCR的分析扩展到TCGA泛癌数据集之外。在Gide的研究中，团队观察到在治疗前和治疗中队列中，与无反应者（疾病稳定/疾病进展）相比，反应者（完全反应/部分反应）的γ和delta基因富集更高。此外，较高的γ基因富集评分与治疗前和治疗中样本的生存结果改善相关。具体来说，3个单独的基因 （TRGV2 、 TRGV8和TRGV10） 显示出保护作用。在Ipi-Prog亚组中，按治疗前和治疗中肿瘤分层时，反应者的γ和delta基因富集评分更高。治疗前样本中γ富集评分较高的患者，往往具有更好的生存结果。

  免疫治疗研究中基于γδ TCR的预后特征

结论

 04 

该图谱将通过整合更多来自已发表研究的TCR库（包括来自大量RNA-seq和单细胞分析的数据），以及其他功能注释来继续扩展。由于γδ T细胞具有组织特异性和功能可塑性，因此，单细胞RNA-seq对于进一步研究其功能作用、细胞毒性和效应子子集特别有用。来自组织来源的γδ T细胞的新数据，从动物模型和人体研究中获得，强调了这种详细分析的重要性，以更好地了解这些细胞在免疫反应中发挥的不同作用，及其在肿瘤微环境中的相互作用。这一扩展将使用户能够有效地将他们的TCR数据与最新的肿瘤特异性库相结合，从而更全面地了解癌症中γδ-T细胞相关的免疫景观，并以此发现治疗的途径。

参考资料：

1.Simões, A.E. ∙ Di Lorenzo, B. ∙ Silva-Santos, B.

Molecular determinants of target cell recognition by human γδ T cells

Front. Immunol. 2018; 9:929

2.Cherry, A.B.C. ∙ Gherardin, N.A. ∙ Sikder, H.I.

Intracellular radar: Understanding γδ T cell immune surveillance and implications for clinical strategies in oncology

Front. Oncol. 2022; 12, 1011081