挑战传统观点！维也纳医科大学合作发文：发现癌症治疗创新策略

10月31日，奥地利维也纳医科大学与德国基尔大学研究人员合作在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Cell-autonomous IL6ST activation suppresses prostate cancer development via STAT3/ARF/p53-driven senescence and confers an immune-active tumor microenvironment”，本研究结果表明，IL6ST/STAT3在肿瘤发生过程中具有依赖于环境的特性，并且在前列腺癌进展中具有抑制肿瘤的功能，通过诱导细胞衰老和吸引免疫细胞。研究人员挑战了将阻断IL6ST/STAT3信号传递作为前列腺癌功能性治疗方法的普遍观念，并提出通过细胞自主激活IL6ST作为一种新的治疗策略。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02114-8#Sec21

背景信息

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前列腺癌（PCa）是男性第二大常见的癌症类型，2020年全球新发病例达140万例，相关死亡病例达37.5万例。与PCa在临床和分子特征上的巨大异质性相对应，目前有多种治疗方法在使用。这些治疗方法的准确性往往受到缺乏可靠的生物标志物的限制，无法区分具有侵袭性的肿瘤和非侵袭性肿瘤。为了寻找这些生物标志物，人们发现，被称为IL6ST（也称为GP130）的细胞因子信号转导异常活动，以及IL6ST信号通路的关键下游调节因子STAT3，在炎症和癌变过程中扮演着关键角色。STAT3信号通路在PCa中异常活跃，在细胞增殖、细胞存活、血管生成和免疫逃避方面发挥着依赖于肿瘤微环境（TME）的作用。因此，进一步研究IL6ST和STAT3或其他潜在的下游靶标之间的轴或PCa中的其他潜在下游靶标，对于改善治疗策略至关重要。

其它由IL6ST激活的靶点包括SH2、SHP2、PI3K和 Hippo/YES-associated protein (YAP) 通路，这些通路本身已被与PCa相关联。同样，肿瘤抑制因子PTEN 在PCa中经常发生突变或缺失，从而导致异常的PI3K激活，促进前列腺癌发生并诱导p53依赖的细胞衰老。衰老是一种由p19ARF/p53或p16INK4A/RB途径介导的细胞周期停滞状态，已被证明可抑制PCa进展。衰老通常伴随着炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的释放，被称为衰老相关分泌表型 (SASP)。SASP 是一种双刃剑，具有肿瘤抑制和促进肿瘤生长的双重作用。调节抗肿瘤和促肿瘤衰老效应平衡的因子很可能是细胞类型特异性的，并且尚未完全理解。

IL6ST信号通路可降低体内Pten缺陷肿瘤生长

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接下来，研究人员在19周龄的小鼠中检测了持续活跃的IL6ST信号传导的影响，发现野生型和L-gp130peKI/KI小鼠的前列腺在宏观上没有区别。正如预期的那样，PtenpeΔ/Δ小鼠出现了肉眼可见的PCa。有趣的是，同时激活IL6ST信号的小鼠（PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI）比pten缺陷小鼠的前列腺肿瘤更小，导致PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI比PtenpeΔ/Δ小鼠的前列腺重量显著降低。

HE染色结果显示，野生型和L-gp130peKI/KI小鼠的前列腺除1只L-gp130peKI/KI小鼠（占分析小鼠的11.1%）外，其余均无病理学特征。这只动物表现出前列腺上皮内瘤变（PIN），前列腺癌的前体。绝大多数（72.7%）PtenpeΔ/Δ小鼠发生PCa，而PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI小鼠仅22.2%发生PCa。相反，77.8%的小鼠只表现出PIN，与PtenpeΔ/Δ小鼠相比，表现出更低的侵袭性形态学。这些发现支持IL6ST信号通路在体内前列腺癌中的肿瘤抑制作用。

IL6ST信号通路在PCa患者中促进STAT3活化、衰老上调、免疫评分升高和T细胞介导的细胞毒性

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研究人员发现衰老和抗肿瘤免疫参与了IL6ST/STAT3信号通路的肿瘤抑制作用，为了解决研究结果与人类的相关性，研究人员根据IL6ST mRNA表达水平区分了IL6SThigh和IL6STlow组，从而细化了对TCGA-PRAD患者数据集的分析。HALLMARK基因集的fGSEA显示，与IL6STlow患者相比，“IL-6/JAK/STAT3信号传导”在IL6SThigh中上调，STAT3靶基因表达增加证明了这一点。

PCa患者中IL6ST信号通路激活STAT3信号通路，并上调衰老、免疫评分和细胞毒性

随着研究人员在体内小鼠模型中描述衰老和细胞周期调节因子的变化，研究人员进行了fGSEA，排除了任何有TP53突变的患者。对衰老相关基因集的分析表明，它们在IL6SThigh PCa患者中显著上调。为患者生存率提高提供了可能的解释。这些患者还表现出下调的细胞周期基因集和上调的p53信号。

使用ESTIMATE（一种预测肿瘤纯度的工具），以及基于基因表达数据的肿瘤组织中浸润的间质/免疫细胞，研究人员证实，由于免疫评分低，大多数PCa患者可被认为是免疫冷的。值得注意的是，较高的免疫评分与PCa患者较长的生存率相关。在患者队列中，IL6SThigh患者的免疫评分显著高于IL6STlow患者，这与免疫反应相关基因集的上调有关。此外，在TCGA-PRAD数据集中，与T细胞活化和细胞毒性，中性粒细胞和巨噬细胞相关的前20个GO-BP基因集在IL6SThigh中上调，与IL6STlow表达患者相比，强调了T细胞，中性粒细胞和巨噬细胞介导的肿瘤防御在IL6ST高表达的PCa患者中的相关性。综上所述，本研究数据表明，IL6ST高表达的PCa患者表现出衰老的增加，细胞周期活性的降低，免疫细胞浸润的增强，这可能是他们改善生存结局的原因。

结论

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总之，本研究重新定义了IL6ST/STAT3信号通路在前列腺癌中的作用，揭示了其通过衰老和免疫细胞募集的肿瘤抑制作用。这对STAT3作为癌基因的传统观点提出了挑战，并对抑制该通路的前列腺癌治疗策略提出了质疑。研究人员提议将IL6ST激活作为一种新型治疗策略，为利用免疫系统参与对抗肿瘤的创新癌症疗法铺平道路。本研究结果将活性IL6ST信号作为开发更有效的PCa治疗的关键元素，突出了其改变PCa治疗的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02114-8#Sec21

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