【Cell子刊】胶质瘤治疗新希望：北京脑科学与类脑研究所陈坚团队发现疾病特异性免疫细胞作用

2024年12月3日，北京脑科学与类脑研究所陈坚教授团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Disease-specific suppressive granulocytes participate in glioma progression”的研究论文。研究结果表明，DSSGs同时表达多种免疫抑制和免疫调节信号，其数量与胶质瘤的等级和不良临床预后密切相关。通过敲除胶质瘤细胞中的Cxcl1或宿主特异性Cxcr2基因缺失或白喉毒素A介导的中性粒细胞耗竭，可在免疫功能正常的胶质瘤小鼠模型中遗传性地破坏中性粒细胞的募集，从而显著增强抗肿瘤免疫力并延长生存期。此外，团队还揭示了颅骨骨髓和脑膜可能是人类和小鼠胶质瘤肿瘤中性粒细胞和DSSGs的主要来源。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01365-2#au18

胶质瘤与肿瘤免疫微环境

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肿瘤免疫微环境在癌症进展和转移中起着决定性作用。人们普遍认为，癌细胞会进化出多种策略来抑制或逃避机体的抗肿瘤免疫；此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）或调节性T细胞常被招募来产生免疫抑制信号，如CD274、精氨酸酶和半凝集素。这些肿瘤浸润免疫细胞还会释放血管生成线索，如血管内皮生长因子（VEGFs），以促进癌症的增殖和转移。

由于胶质瘤肿瘤细胞的异质性、血脑屏障的存在以及免疫抑制微环境，这种脑部恶性肿瘤对传统的化疗、靶向治疗和免疫治疗具有很强的抵抗力，使其成为一项尚未解决的重大医学挑战 。早有文献记载，髓系细胞大量存在于人类GBM和低级别胶质瘤的肿瘤组织中。对TAMs或小胶质细胞的研究表明，这些髓系细胞发挥免疫抑制功能，促进肿瘤的发生和生长。最近的研究，揭示了中性粒细胞在肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和脑肿瘤中的各种免疫调节功能。

图形摘要

小鼠胶质瘤模型中的DSSGs

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团队将小鼠LCPN肿瘤与GL261细胞的肿瘤进行了比较，后者是该领域常用的异种移植胶质瘤小鼠模型。由于GL261模型的内在局限性，它可能表现出与胶质瘤临床表现不一致的特征，例如，存在人类胶质瘤中罕见的Kras突变以及对CSF1R抑制剂或抗PD1治疗的敏感性。虽然LCPN和GL261细胞都能产生致命的颅内肿瘤，但GL261肿瘤的中性粒细胞明显少于LCPN或衍生细胞，这表明LCPN肿瘤可能更好地再现了人类胶质瘤肿瘤中DSSG的存在。虽然两种肿瘤类型的免疫细胞的整体模式相似，但LCPN肿瘤的Cd8 T细胞和增殖的总T细胞的负调控因子Ctla4表达增加，而效应蛋白Gzma的表达水平降低。相应地，免疫逃避和T细胞凋亡通路在LCPN肿瘤中更为富集。这些结果揭示了小鼠胶质瘤模型中DSSGs与免疫抑制微环境的相关性。

 中性粒细胞支持小鼠胶质瘤模型的进展

颅骨骨髓和脑膜对DSSGs有贡献

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团队发现了患者脑膜中的免疫细胞谱系，尽管它们的具体模式与上述小鼠脑膜中的不同，例如，人类脑膜中的B细胞群似乎要小得多。然而，中性粒细胞构成了人类脑膜细胞的主要群体，而且在所有3名患者的脑膜中都检测到了DSSG。FACS分析证实了患者脑膜中这种肿瘤触发的中性粒细胞反应，以及DSSGs在脑膜中的独特出现，而不是在患者的病例匹配外周血中。DSSGs可能源自正常成熟的中性粒细胞，这与小鼠DSSGs的观察结果类似。团队研究了DSSG诱导的分子通路，发现NF-κB和缺氧诱导因子（HIF）通路在人DSSG中富集。此外，NF-κB家族的几个转录因子，控制着人DSSG表达的特定基因。因此，与其他中性粒细胞亚型相比，NF-κB或HIF靶向基因在人DSSG中富集，这表明炎症和缺氧线索可能指示肿瘤微环境中DSSG的出现。

  人类GBM患者脑膜中的DSSGs

总结

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1. 中性粒细胞在胶质瘤中的作用：研究揭示了中性粒细胞（特别是DSSGs）在胶质瘤进展中的重要作用，它们与胶质瘤的分级和不良临床预后相关。

2. 中性粒细胞的双重作用：胶质瘤中的中性粒细胞可能具有免疫抑制和促进胶质瘤进展的作用，这与Lad等人的研究结果相反，后者认为中性粒细胞具有免疫原性和抑制肿瘤的作用。

3. 中性粒细胞的多面性：DSSGs能够表达多种免疫抑制和免疫调节信号，参与肿瘤微环境中的先天性免疫和适应性免疫，表明治疗干预可能需要全面的方法。

4. 免疫疗法的局限性：单独针对免疫抑制性Cd274-PD1轴的免疫疗法在小鼠胶质瘤模型中未能延缓肿瘤进展，反映了此类免疫疗法在临床实践中的效果有限。

5. Cxcl1信号阻断的潜力：阻断Cxcl1信号可以显著减少DSSG的出现，为胶质瘤的治疗提供了有希望的诊断和治疗机会。

6. 脑膜作为DSSGs来源的可能性：脑膜可能是瘤外DSSGs的来源，这可能反映了脑膜与肿瘤微环境更接近的解剖位置。

7. 颅骨骨髓和脑膜的造血功能：需要进一步研究颅骨骨髓和脑膜对胶质瘤肿瘤中性粒细胞反应的贡献。

8. 中性粒细胞亚型在脑部疾病中的作用：探讨源自颅骨骨髓和脑膜的特定中性粒细胞亚型是否可能参与脑部其他疾病，如病原性感染、创伤、中风或自身免疫性疾病。

参考资料：

1.Gajewski, T.F. ∙ Schreiber, H. ∙ Fu, Y.X.

Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment

Nat. Immunol. 2013; 14:1014-1022

2.Turley, S.J. ∙ Cremasco, V. ∙ Astarita, J.L.

Immunological hallmarks of stromal cells in the tumour microenvironment

Nat. Rev. Immunol. 2015; 15:669-682