【Nature子刊】糖尿病研究新突破：深圳大学应颖团队发现FXR-COX6A2线粒体凋亡机制

2024年12月23日，深圳大学基础医学院应颖教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“FXR-regulated COX6A2 triggers mitochondrial apoptosis of pancreatic β-cell in type 2 diabetes”的研究论文。团队发现，在致糖尿病环境中，FXR表达的减少很可能会导致COX6A2表达的增强，最终导致β细胞凋亡。这些发现强调了FXR/p300通路控制的COX6A2在β细胞凋亡中的重要参与，揭示了糖尿病β细胞凋亡的一个以前未被发现的机制。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07302-4

COX6A2与糖尿病

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COX6A是细胞色素c氧化酶的13个亚基之一，在复合体IV的表达和酶活性中起着重要作用。COX6A在哺乳动物中有两种亚型，即COX6A1（肝脏型）和COX6A2（心脏型），后者在胰岛β细胞中表达。有报道称，小鼠缺乏COX6A2可防止高脂饮食引起的胰岛素抵抗和肥胖。然而，COX6A2是否参与了T2DM中胰岛β细胞的凋亡仍是未知数。

在这项研究中，团队发现COX6A2在糖尿病动物的胰岛中表达增加。COX6A2的增加通过调节电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）/Bax介导的线粒体细胞色素c的释放，促进β细胞凋亡。此外，FXR还通过表观遗传机制对COX6A2的表达进行负调控。致糖尿病的情况可能会降低FXR的表达，从而增强COX6A2的表达，进而加剧β细胞凋亡，加重T2DM。

FXR抑制β细胞中COX6A2的表达

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RNA-seq发现，FXR-/- 小鼠体内COX6A2的转录增加。这种上调通过FXR-/- 小鼠胰岛中mRNA和蛋白水平的升高得到了证实。在敲除或抑制FXR的INS-1 832/13细胞中也观察到类似的结果。相反，给SD大鼠腹腔注射内源性FXR激动剂CDCA 14天后，COX6A2 mRNA和蛋白水平显著降低。同样，用FXR激动剂GW4064处理INS-1 832/13细胞后，COX6A2的表达也明显减少。这些发现表明，FXR负向调节了β细胞中COX6A2的表达。

FXR可调节β细胞中COX6A2的表达。

FXR抑制糖尿病患者β细胞的凋亡

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与对照组相比，INS-1 832/13细胞在脂肪毒性挑战下的FXR表达减少了约70%。与载体对照相比，在脂毒性应激条件下，敲除或抑制FXR会引发裂解-caspase3表达量和凋亡细胞数量的增加，而过表达FXR则会显著降低裂解-caspase3表达量和凋亡细胞数量。与混杂组相比，敲除COX6A2可消除ZGS增强的裂解-caspase3水平。这些结果表明，在糖尿病条件下，FXR通过抑制COX6A2的表达保护β细胞免于凋亡。

FXR可抑制糖尿病患者体内β细胞的凋亡。

总结

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1. FXR对β细胞凋亡的调节作用：研究发现，法尼醇X受体（FXR）通过抑制COX6A2的转录，来负向调节胰岛β细胞的凋亡。

2. FXR的作用机制：FXR通过减少p300介导的COX6A2启动子上H3K27的乙酰化，来实现对COX6A2的抑制。

3. COX6A2在β细胞凋亡中的作用：COX6A2通过与VDAC1相互作用促进Bax转位至线粒体，导致胰岛β细胞凋亡。

4. FXR减少与2型糖尿病的关系：在致糖尿病的情况下，FXR的减少会导致COX6A2的增加，通过线粒体依赖途径诱导β细胞凋亡，恶化2型糖尿病。

5. COX6A2的表达与糖尿病的关系：糖尿病动物胰岛中COX6A2表达升高，且COX6A2的过表达导致细胞凋亡增加，而COX6A2的敲除则减少凋亡。

6. FXR对COX6A2转录的调控：FXR通过表观遗传机制调控Cox6a2的转录表达，FXR基因敲除会促进p300招募到COX6A2启动子上，导致H3K27乙酰化增加。

7. FXR/p300/COX6A2通路在糖尿病中的作用：糖尿病可能通过调节FXR/p300/COX6A2通路来驱动β细胞凋亡。

8. COX6A2作为治疗靶点的潜力：研究揭示了COX6A2可能是2型糖尿病的治疗靶点。

参考资料：

1.Bensellam M, Laybutt DR, Jonas JC. The molecular mechanisms of pancreatic β-cell glucotoxicity: Recent findings and future research directions. Mol Cell Endocrinol. 2012;364:1–27.

2.Zimmet P, Shi ZM, El-Osta A, Ji LN. Epidemic T2DM, early development and epigenetics: implications of the Chinese Famine. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:738–46.