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腾讯登录苏佳灿团队2024年度论文合集：组织修复专题
| 导读 | 苏佳灿教授，上海大学转化医学研究院院长，上海交通大学医学院附属新华医院骨科主任医师 |
1.仿骨基质3D生物打印GelMA/膨润土支架促进骨再生
在骨组织工程领域，由于传统方法如供体部位问题和免疫排斥等局限性，寻求更优修复策略至关重要。本文提出了一种创新性的GelMA/膨润土复合生物墨水，用于3D生物打印，旨在构建高度仿生的骨组织支架。GelMA因其优异的生物相容性和可调控的机械性能而被选用，而膨润土凭借其丰富的矿物成分和离子交换能力被引入以增强支架结构并促进成骨微环境的形成。本研究首次将膨润土纳入生物墨水，这是一个重要的突破，鉴于膨润土在医药领域的安全性和其跨行业的广泛应用。本生物墨水配方在骨组织工程中具有里程碑意义，旨在改善骨组织的骨整合和再生效果。GelMA与膨润土的结合标志着开发促进骨愈合的生物墨水迈出了关键一步，并为天然纳米材料在医学领域的应用开辟了新途径。
2.负载Apt02修饰四面体骨架核酸异质DNA水凝胶加速临界尺寸骨缺损修复
节段性骨缺损，源于创伤、感染和肿瘤，给临床带来了巨大的挑战。传统的骨修复材料，如自体骨和同种异体骨移植，面临诸多限制，包括来源稀缺和免疫排斥的风险。核酸纳米技术的出现，尤其是DNA水凝胶在组织工程中的应用，提供了一个有前景的解决方案，这要归功于其良好的生物相容性、生物降解性和可编程性。然而，这些水凝胶通常受限于高凝胶化温度（约46°C）和高成本，限制了细胞包裹和广泛应用。我们的研究提出了一种新型的聚合物修饰DNA水凝胶，采用核酸纳米技术制备，能够在更具生物相容性的37°C下凝胶化，并且成本效益较高。该水凝胶进一步结合了四面体框架核酸（tFNA）以增强成骨矿化。此外，考虑到tFNA的可修饰性，我们将其链条与促进血管生成的适配体Aptamer02（Apt02）进行修饰。这种双重策略显著加速了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成，细胞测序验证了它们的靶向效果。大鼠颅骨关键性骨缺损的体内实验表明，这种方法在促进新骨生成方面具有良好效果。这一创新不仅为修复节段性骨缺损提供了可行的解决方案，还为未来骨类器官构建的进展开辟了新路径，标志着组织工程和再生医学领域的重大突破。
3. 利用基于丝素蛋白-DNA水凝胶的软骨类器官前体促进软骨修复
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.02.016.
骨关节炎是一种常见的退行性疾病，其特点是高度残疾，对个人和社会造成巨大的经济影响。目前的临床治疗仍不足以有效管理骨关节炎。类器官是干细胞或祖细胞定向分化产生的微型3D组织结构，模仿天然器官的结构和功能。它们可用于药物测试，并可作为器官修复的活性移植物。然而，类器官构建需要细胞外基质样3D支架来促进细胞生长。水凝胶微球具有可调节的物理和化学性质，通过复制自然微环境在软骨组织工程中显示出前景。基于先前关于用于软骨再生的SF-DNA双网络水凝胶的工作，我们通过微流体系统开发了一种新型RGD-SF-DNA水凝胶微球（RSD-MS），将光聚合与自组装技术相结合，然后用Pep-RGDfKA进行修饰。RSD-MS表现出均匀的尺寸、多孔表面以及最佳的溶胀和降解特性。体外研究表明，RSD-MS可增强骨髓间充质干细胞的增殖、粘附和软骨分化。转录组分析显示，RSD-MS通过整合素介导的粘附通路及糖胺聚糖生物合成促进软骨形成。此外，体内研究表明，将BMSC接种到RSD-MS上以产生软骨类器官前体，可显著增强软骨再生。总之，RSD-MS是构建和长期培养软骨类器官的理想选择，为软骨再生和组织工程提供了创新策略和材料选择。
4.汉堡包状仿生营养骨膜调节骨免疫、血管/骨生成、促进临界尺寸骨缺损修复
骨膜在骨修复中至关重要，通过骨免疫调节和新血管形成成为新骨形成的关键促进者。然而，自体骨膜来源有限，传统的骨膜组织工程很难通过简单的结构设计来模拟骨膜的这些功能。在这项研究中，我们提出了一种具有汉堡样结构的仿生营养骨膜。中间层是由百万级骨髓间充质干细胞和M2巨噬细胞组成的混合细胞片。将包裹多孔PLLA微球和CaO2纳米粒子的丝蛋白基水凝胶层分别置于细胞片的顶部和底部。异质水凝胶不仅能够实现细胞片的机械稳定性，还能使CaO2缓慢释放氧气长达30天，这进一步增强了细胞片的活力。即该设计紧密模仿天然骨膜的结构和功能，有效地复制其再生微环境。这种类似汉堡包的仿生营养骨膜不仅促进巨噬细胞向促愈合M2表型的转变，而且还增强骨髓间充质干细胞的成骨分化和人脐静脉内皮细胞的血管生成。重要的是，这些效应已在临界尺寸骨缺损模型中得到体内验证，强调了这种仿生营养骨膜作为高级骨修复有效方法的潜力。
5.具有活性氧清除和反应性降解的无因子水凝胶促进糖尿病骨愈合
考虑到氧化应激物质（ROS）水平升高会干扰骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化，糖尿病骨缺损的修复仍然面临巨大挑战。在此，报告了一种不含因子的水凝胶，其具备ROS清除和响应性降解特性，可增强糖尿病骨愈合。这些水凝胶包含可被ROS降解的硫噻卡尔（TK）连接基团和紫外线（UV）响应的诺本烯（NB）基团，这些基团与8臂聚乙二醇（PEG）大分子连接，通过UV交联介导的凝胶化形成。当与骨缺损微环境中高水平的ROS反应时，ROS可降解的TK连接基团会被破坏，从而使水凝胶发生响应性降解，促进BMSCs的迁移。此外，通过水凝胶介导的ROS清除作用，ROS水平被降低，从而逆转BMSCs从脂肪生成向成骨表型的分化。因此，在同时清除ROS和水凝胶降解的作用下，创造了一个有利的微环境，从而在糖尿病小鼠模型中有效修复骨缺损，即使未添加生长因子。由此，本研究提出了一种响应性水凝胶平台，能够调节ROS清除和基质降解，应用于骨工程。
6.MMP13 靶向 siRNA 负载胶束用于创伤后骨关节炎的诊断和治疗
创伤后骨关节炎（PTOA）患者通常在药物干预效果较差的中后期通过X射线成像进行诊断。早期PTOA的特征是基质金属蛋白酶13（MMP13）过表达。在此，我们构建了一种用MMP13酶可拆卸、含花青素5（Cy5）的PEG、黑洞淬灭剂-3（BHQ3）和cRGD配体修饰并负载siRNA沉默MMP13（siM13）的诊疗胶束，即ERMs@siM13。ERMs@siM13可被病变软骨组织中的MMP13切割以分离PEG壳，导致cRGD暴露。因此，配体暴露通过与细胞表面αvβ3整合素结合，促进了病变软骨细胞对胶束的摄取，增加了细胞内siM13的递送，从而按需下调MMP13。同时，Cy5荧光通过与含BHQ3的胶束分离而恢复，精确反映了病变软骨的状态。特别是，ERMs@siM13的Cy5荧光强度取决于MMP13水平，可以反映PTOA的严重程度，使医生能够调整治疗方案。最后在小鼠PTOA模型中，ERMs@siM13可以诊断早期PTOA，及时干预，并通过实时检测MMP13监测治疗期间OA的进展水平。因此，ERMs@siM13代表了早期PTOA治疗诊断的一种有吸引力的方法。
7.具有可控表面刚性的双网络DNA-丝素水凝胶用于调节软骨分化
骨关节炎（OA）是一种以软骨退化为特征的常见关节疾病，由于其高致残率，给个人和社会带来了沉重的负担。然而，由于软骨再生机制尚不明确，目前临床上对软骨缺陷的治疗仍不尽如人意。组织工程水凝胶已成为软骨修复中的一种有吸引力的方法。近期的研究表明，干细胞能够感知水凝胶的机械强度，从而调节它们的分化命运。在本研究中，我们提出了一种创新的双网络DNA-丝素蛋白（SF）水凝胶的构建，其表面刚度可控。通过DNA碱基配对形成的超分子网络，通过限制和聚集SF分子诱导β-折叠结构的发展。随后，通过辣根过氧化物酶（HRP）介导的酶反应交联SF，形成第二个网络。实验结果表明，双网络DNA-SF水凝胶的表面刚度与DNA含量之间存在正相关。有趣的是，观察到具有适度表面刚度的双网络DNA-SF水凝胶在促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的迁移和软骨形成分化方面表现出最高的有效性。转录组测序进一步证实，双网络DNA-SF水凝胶主要通过上调Wnt和TGF-β信号通路，同时加速胶原II的合成，增强BMSCs的软骨形成分化。此外，体内研究表明，具有适度表面刚度的双网络DNA-SF水凝胶显著加速了软骨再生。总之，双网络DNA-SF水凝胶代表了一种有前景的新型软骨再生治疗策略。
8.通过肽手性修饰可调节降解性的可注射骨再生水凝胶
水凝胶的可降解性在骨骼再生中扮演着关键角色，然而其对骨骼修复过程的确切影响尚不清楚。传统的研究由于使用的水凝胶降解特性变化不足，限制了深入的比较分析。为了填补这一空白，我们的研究介绍了一种基质金属蛋白酶（MMP）响应型水凝胶的开发，这种水凝胶具有可调节的降解速率，专门设计用于骨骼再生应用。这些创新的水凝胶通过将MMP敏感肽序列与降冰片烯（NB）改性的8臂聚乙二醇（PEG）大分子单体整合，形成水凝胶网络。这些水凝胶的降解行为通过所含肽序列的手性来操控，从而被分类为L型、LD型和D型水凝胶。值得注意的是，L型水凝胶在体外和体内都显示出显著增强的降解速率，这反过来通过促进细胞迁移和上调成骨基因表达来促进骨骼再生。这项研究强调了水凝胶可降解性在骨骼修复中的基本作用，并为可降解水凝胶技术在骨骼再生领域的进步奠定了基础，为未来生物材料的发展提供了新的见解和潜力。
9.金属配位自组装纳米工程3d打印支架用于高温催化骨肉瘤治疗和骨再生
将功能性纳米材料与组织工程支架相结合，已成为同时治疗恶性骨肿瘤和修复切除骨缺陷的有希望的解决方案。然而，在3D打印聚合物支架上实现均匀的生物活性界面，并最小化微观结构异质性，仍然是一个挑战。在本研究中，我们报告了一种简便的金属配位自组装策略，用于在3D打印的聚己内酯（PCL）支架表面工程化，使其具有由Cu离子和2,3,6,7,10,11-六羟基三苯基（HHTP）组成的纳米结构二维共轭金属-有机框架（cMOFs）。通过交替沉积金属离子和HHTP，实现了PCL支架上可调厚度的Cu-HHTP cMOF。所得的复合PCL@Cu-HHTP支架不仅展示了强大的光热转换能力，用于高效消融骨肉瘤（OS），而且还因其细胞友好的亲水界面而促进了骨修复过程。因此，cMOF工程化的双功能3D打印支架在治疗骨肿瘤方面显示出有前途的潜力，提供了连续的抗肿瘤效果和骨再生能力。这项工作还为生物活性支架的界面工程提供了新途径，以满足骨肉瘤相关骨缺陷的多方面需求。
10. 载氰苷a复合水凝胶微球通过缓解软骨细胞炎症治疗骨关节炎
芹菜素A（CyA），源自天然中药蒽草，蒽草在传统中医中长期用于治疗膝部损伤和缓解关节疼痛，但其保护软骨的机制尚不清楚。此外，CyA的水溶性差，不能直接注入关节腔，这限制了其临床应用。本研究表明CyA抵抗了IL-1β介导的软骨生成炎症和凋亡。接下来，使用转录组测序来探索CyA调节MSC软骨形成分化的潜在机制。基于这些发现，开发了载CyA的复合水凝胶微球（HLC），它们具有满意的载药效率、适宜的降解速率和良好的生物相容性。HLC在体外增加了软骨形成代谢基因（Acan、COL2A和SOX9）的表达，同时下调了分解代谢标志物MMP13的表达。在骨关节炎小鼠模型中，HLC通过保护关节软骨的完整性展现出了有希望的治疗能力。总之，本研究为CyA对软骨细胞的调节机制提供了见解，并提出了一种基于复合水凝胶微球的骨关节炎先进治疗策略。
11.仿生可注射水凝胶促骨再生
骨/软骨缺陷的有效再生仍然是一个重大的临床挑战，每年对数百万人造成不可逆转的损害。自体或人工骨移植等传统疗法往往效果不理想，迫切需要创新的治疗方法。基于生物材料的策略，包括水凝胶和活性支架，已显示出促进骨/软骨再生的潜力。其中，可注射水凝胶近年来因其微创性、形状适应性和受控时空释放而受到广泛关注。本综述系统地讨论了可注射水凝胶的合成、仿生方法（涵盖微环境、结构、成分和生物活性成分启发的策略）及其在各种骨/软骨疾病模型中的应用，从仿生设计的创新角度强调了骨/软骨再生。总而言之，仿生注射水凝胶为促进骨/软骨再生提供了有前途且可行的解决方案，最终为临床应用奠定了基础。此外，还提供了关于人工智能在可注射水凝胶筛选和类器官构建方面的进一步前瞻性方向的见解。
12.可编程骨再生生物材料
可编程生物材料的特点在于其能够根据需求以周期性、可逆或顺序的方式调整性能和功能。这与传统生物材料不同，后者通常会经历不可逆和无法控制的变化。本文综述了可编程生物材料的关键进展，重点探讨了其设计原则、功能特性以及在骨再生中的应用。文章描绘了从传统生物材料到可编程生物材料的过渡，强调了其在临床和生物安全性方面的提高精度、安全性和控制性的重要性。接着，我们将可编程生物材料分为六大类：基于动态核酸的生物材料、电响应性生物材料、具有可编程特性的生物活性支架、用于靶向骨再生的纳米材料、用于顺序再生的表面工程化植入物，以及刺激响应性释放材料。每一类都分析了其结构特性及其对骨组织工程的影响。最后，本文总结了可编程生物材料所面临的挑战，并建议将人工智能与精准医学相结合，以增强其在骨再生及其他生物医学领域的应用。
13.骨组织工程中的量子点
面对全球骨骼疾病的普遍性，骨组织工程（BTE）已发展成为一个关键学科，寻求创新材料以革新治疗模式。量子点（QDs）作为具有可调光学特性的纳米级半导体粒子，处于促进骨再生的前沿。本综述全面探讨了量子点在骨组织工程领域的多维作用，强调其不仅在成像技术中具有革命性潜力，还能在成骨、药物递送、抗菌策略和光疗等方面发挥作用。量子点的可定制性，源自其依赖尺寸的光学和电子特性，已被用于开发精确的成像手段，使骨生长和支架整合在前所未有的分辨率下可视化。量子点的纳米尺度有助于靶向药物递送系统，确保药物在局部区域的释放。此外，量子点还具备在骨缺损部位抗击感染的潜力，有效预防和改善细菌感染。量子点还可用于光疗，刺激重要的骨修复过程，并与免疫系统协同作用，改善整体愈合环境。结合当前流行的人工智能（AI）技术，骨类器官的开发也可以与量子点结合使用。尽管量子点在骨组织工程中展现了相当大的前景，但从实验室研究到临床应用的过渡依然面临诸多挑战。关于量子点在生物环境中的生物相容性、长期稳定性以及其生产成本效益的担忧，成为临床应用的主要障碍。本综述总结了量子点在骨组织工程中的潜力，并强调了未来面临的挑战。通过克服这些障碍，将会涌现出更有效、高效且个性化的骨再生策略，为遭受骨疾病困扰的患者带来新的希望。
14.关节软骨修复生物材料：策略与应用
关节软骨损伤是世界范围内的常见疾病，迫切需要有效的治疗。由于缺乏血管和神经，软骨的自我修复能力受到限制。尽管有各种临床治疗方法，但不良预后和并发症仍然普遍存在。然而，组织工程和再生医学的出现引起了人们对使用生物材料进行关节软骨修复的极大兴趣。然而，仍然明显缺乏对各种策略和应用进行深入探索的全面评论。在此，我们从组织工程的角度概述了修复关节软骨的主要生物材料和生物活性物质。这些策略包括再生、替代和免疫调节。我们全面描述了机械支撑支架对细胞行为的影响，揭示了新兴支架技术，包括刺激响应智能支架、3D打印支架和软骨仿生支架。生物活性物质，包括生物活性因子、干细胞、细胞外囊泡和软骨类器官，已被阐明在调节软骨细胞活性中的作用。此外，还明确提出了工业化生产并投入临床使用的复合生物活性支架。这篇综述提供了治疗关节软骨疾病的创新解决方案，并强调了生物材料在临床转化中用于关节软骨修复的潜力。
15.间充质干细胞与牛膝治疗骨关节炎展望
膝骨性关节炎是一种普遍的退行性疾病，它影响着年轻一代，并导致高致残率。自然界常常为我们提供对抗老化和预防疾病的解决方案。间充质干细胞（MSCs）和牛膝（AB）是两种具有潜力的天然物质。MSCs能够转化为各种组织，通过释放因子和miRNA来缓解症状，可能有助于延缓骨性关节炎的进展。AB的成分能够靶向膝关节细胞，改善内部环境和关节功能。MSCs和AB都具有免疫调节、减少软骨细胞凋亡、促进软骨细胞形成和解决骨质疏松症的机制。它们还影响雌激素和肠道菌群。本文综述了它们在治疗骨性关节炎中的作用，讨论了减少细胞凋亡、软骨细胞生长、骨骼增强、血管生成以及雌激素和肠道菌群的调节。文章探讨了它们之间的关系，并提出了AB在激发间充质干细胞修复治疗膝骨性关节炎方面的潜力。
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