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重塑免疫抑制微环境！兰州大学发文：揭示胃癌治疗新策略

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导读	肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是 M2 极化的 TAMs，在胃癌（GC）的进展、免疫逃逸和治疗耐药中起着重要作用。尽管针对 TAM 招募或耗竭的靶向治疗已有所尝试，但临床疗效仍有限。因此，寻找能够特异性抑制或重编程 M2 极化 TAMs 的靶点，有望成为一种有前景的治疗策略。

1月2日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”，本研究中，研究人员确定SERPINE1 为胃癌组织和细胞中高表达的 mRNA，与胃癌患者的临床分期较晚、预后较差以及 M2 巨噬细胞浸润程度较高显著相关。在胃癌细胞中，SERPINE1 过表达可促进肿瘤生长和 M2 巨噬细胞极化。SERPINE1 通过癌细胞来源的外泌体将 let-7 g-5p 转移至巨噬细胞，诱导 M2 极化。巨噬细胞内化的外泌体 let-7 g-5p 降低了 SOCS7 蛋白水平，破坏了其与 STAT3 的相互作用，缓解了 STAT3 磷酸化的抑制，从而导致 STAT3 过度激活，进而驱动 M2 极化。此外，在胃癌细胞中，SERPINE1 表达升高可激活 JAK2，增强 STAT3 与 let-7 g-5p 启动子的结合，促进其转录，从而增加外泌体中 let-7 g-5p 的水平。这些发现阐明了 SERPINE1 诱导 M2 极化的一种新机制，并揭示了 SERPINE1 作为推进胃癌免疫治疗和靶向治疗的有前景的靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03269-4#Sec35

背景信息

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在许多癌症中占主导地位，包括胃癌（GC），它们由肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物招募和驱动，呈 M2 极化状态，促进肿瘤进展并导致化疗耐药。TAM 耗竭已被证明能增强免疫治疗效果。然而，无论是单独使用还是联合使用，TAM 耗竭或招募阻断尚未取得积极的临床结果。这一局限性可能源于肿瘤微环境（TME）的复杂性、巨噬细胞亚群的异质性以及 TAM 的双重作用，即 M1 型 TAM 具有细胞毒性和吞噬作用，而 M2 型 TAM 则支持肿瘤进展。因此，选择性靶向 M2 型 TAM 或抑制 M2 极化以重塑免疫抑制性 TME，同时保留 M1 型 TAM 的抗肿瘤功能，可能是一种更有效的治疗策略。

外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在塑造肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用。越来越多的证据表明，胃癌（GC）细胞来源的外泌体显著促进了 M2 巨噬细胞极化。GC 细胞来源的外泌体 circATP8A1 通过 miR-1-3p/STAT6 轴诱导 M2 极化。同样，GC 细胞来源的外泌体 ELFN1-AS1 通过依赖 HIF-1α 的 PKM 调节糖酵解，促进巨噬细胞募集和 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 miR-541-5p 通过介导 DUSP3/JAK2/STAT3 通路驱动 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 lncRNA HCG18 通过下调 miR-875-3p 来增强巨噬细胞中 KLF4 的表达，从而促进巨噬细胞 M2 极化。GC 细胞来源的外泌体 HMGB1 通过抑制 p50 转录活性并使 NF-κB 通路失活诱导巨噬细胞 M2 极化。此外，GC 细胞来源的外泌体介导的 M2 巨噬细胞极化显著促进了肿瘤进展以及不同程度的耐药性。因此，调控肿瘤来源外泌体中某些物质的表达，以抑制 M2 极化或促进 M1 型转化，可能是重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强抗肿瘤疗效的一种有效且有前景的多靶点治疗策略。

SERPINE1 通过 JAK2/STAT3 信号通路正向调节外泌体 let-7 g-5p

为了确认 SERPINE1 如何调节外泌体 let-7 g-5p 的表达，研究人员依次使用了基因集富集分析（GSEA）、蛋白质微阵列和转录因子预测。根据基因集富集分析（GSEA），SERPINE1 的表达与 JAK-STAT 通路的激活显著相关。蛋白质阵列分析在稳定沉默 SERPINE1 的 MKN45 细胞中鉴定出 34 种磷酸化蛋白表达下调。

STAT3 是多种致癌信号通路和癌基因的核心枢纽，促进胃癌进展和化疗耐药。KEGG 通路富集分析表明，JAK2 和 STAT3 在 JAK-STAT 通路中同时富集。基于蛋白质阵列的荧光强度，SERPINE1 沉默组中 JAK2 和 STAT3 的磷酸化程度较低。因此，SERPINE1 很有可能激活 JAK2-STAT3 信号通路，从而转录调控 let-7 g-5p。

此外，蛋白质印迹分析证实，在沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中，pJAK2（Tyr1007）和 pSTAT3（Tyr705）水平降低，而在过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中则升高。这表明高表达的 SERPINE1 可激活 JAK2-STAT3 信号通路。JAK 抑制剂可阻断高表达 SERPINE1 所刺激的 JAK2/STAT3 的激活。蛋白质印迹分析显示，在沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中，JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平显著降低，这进一步证明了 SERPINE1 对体内 JAK2-STAT3 信号通路激活的影响。

对胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达的 FISH 分析显示，过表达 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较高，而沉默 SERPINE1 的胃癌细胞中 let-7 g-5p 表达水平较低。qRT-PCR 也表明，源自过表达 SERPINE1 的胃癌细胞的等量外泌体中 let-7 g-5p 表达水平较高，而 JAK 抑制剂可部分逆转这一现象。在异种移植瘤组织的 FISH 分析中也观察到了一致的结果，其中沉默 SERPINE1 的异种移植瘤中 let-7 g-5p 表达降低。总体而言，SERPINE1 通过激活 JAK2/STAT3 促进了胃癌细胞来源的外泌体中 let-7 g-5p 的表达。

分析表明，STAT3 与 let-7 g-5p 启动子具有很强的结合亲和力。此外，双荧光素酶报告基因检测显示，STAT3 增强了野生型 let-7 g-5p 启动子的活性。