新视角！天津医科大学发文：发现肺癌潜在生物标志物

1月3日，天津医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Unravelling the prognostic and operative role of intratumoural microbiota in non-small cell lung cancer: Insights from 16S rRNA and RNA sequencing”，本研究中，通过比较不同样本类型，研究人员发现了NSCLC、肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma， LUSC）和相应的正常组织之间更明显的β多样性差异。同时，肺鳞癌和肺腺癌在属水平上表现出不同的微生物组成特征。研究人员随后发现了一个具有保护作用的微生物群，包括9个与疾病延迟复发相关的属，功能分析提示这些微生物群主要发挥代谢相关功能。此外，研究人员还发现了一个有害微生物簇（HMC），包括3个属。在HMC和随后的预后模型分析中，有害的瘤内微生物群可能与感染、炎症和免疫调节有关。至关重要的是，研究人员发现了一种微生物属——消化球菌，它是一种独立的、有害的NSCLC预后因素，并可能通过肿瘤坏死因子（TNF）信号通路影响预后结局。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70156

背景信息

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肺癌是一个重要的公共卫生问题，是全球肿瘤相关死亡率的首要原因。具体而言，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）约占所有肺癌病例的80-85%。NSCLC在中国的发病率和死亡率也相当高，是一种严重影响公众健康的毁灭性疾病。NSCLC最常见的组织学类型是肺腺癌（LUAD），其次是肺鳞状细胞癌（LUSC）。在全球范围内，肺腺癌的患病率越来越高，女性的发病率也逐渐上升。因此，必须确定预防和治疗肺癌的分子策略，以应对这一重大的健康挑战。

近年来，微生物群与不同疾病之间的相关性得到了全面的研究。随着对肿瘤的广泛探索，肿瘤是无菌环境的观念已被抛弃，在数种癌症中发现了微生物群。此外，微生物群可能是肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）不可或缺的成分。

许多研究报道，肿瘤内微生物群可能参与肿瘤发生、发展、转移和不同治疗等异质性过程。目前，许多微生物种类被认为与肿瘤的发生密切相关，包括幽门螺杆菌在胃癌中的作用、具核梭杆菌在结直肠癌中的作用以及人乳头瘤病毒在宫颈癌中的作用。相比而言，在肿瘤中也发现了保护性益生菌，研究报告Akk菌可能通过多种途径抑制肿瘤生长，从而激活细胞凋亡、调节肿瘤免疫微环境（TIME）或产生特定代谢物。

胃球菌属影响预后

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鉴于肺腺癌和肺鳞状细胞癌的微生物组成不同，研究人员分别对肺腺癌和肺鳞状细胞癌的预后微生物属进行了筛选，结果显示在不同组织类型之间，与预后相关的微生物属的组成存在差异。其中，胃球菌在NSCLC、肺腺癌和肺鳞状细胞癌预后方面显示出最积极的结果。高危组的胃球菌水平显著高于低危组。因此，胃球菌与较差的预后显著相关。

通过使用MR，研究人员确定了胃球菌与肺癌（p = .017，比值比(OR) = 1.149）和肺鳞状细胞癌（p = .014, OR = 1.246）之间的显著因果关系，但与肺腺癌没有关系。同样，在反向MR分析中，未发现肺癌和胃球菌之间存在因果关系。MR分析结果提示，胃球菌可能对NSCLC有促进作用，但NSCLC对胃球菌无影响。因此，胃球菌很可能是影响NSCLC预后的一个新属。

消化球菌对预后影响的潜在机制

为了探索胃球菌影响预后的潜在通路，研究人员根据胃球菌水平将28例患者分为高丰度组和低丰度组。在多因素Cox回归分析中，这些水平与年龄、吸烟、分期、亚型和淋巴结状态一起被确定为独立的预后因素。然后研究人员使用DESeq2和edgeR方法分别在组间鉴定了108和107个DEGs，其中49个是共同的DEGs。经KEGG富集分析，肿瘤坏死因子（TNF）信号通路是主要富集通路。然后，研究人员对TNF通路中富集的基因和消化球菌丰度进行了相关分析，发现消化球菌与C-X-C基序趋化因子配体1 (CXCL1, R = 0.46, p = .013)，干扰素调节因子1 （IRF1, R = 0.51, p = .0056）和前列腺素内过氧化物合酶2 （PTGS2, R = 0.50, p = .0068）呈显著正相关，而与C-X3-C基序趋化因子配体1呈显著负相关。这些观察结果表明，TNF信号通路可能是消化球菌影响预后结局的途径。通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，研究人员发现了13个核心基因产物，上述基因产物在该网络中处于核心位置。接下来，在单变量Cox回归分析中，这些基因与预后结局相关。

考虑到大多数患者处于II-IV期，研究人员也在两个I-II期NSCLC数据集中进行了相同的分析，在GSE31210数据集中发现CXCL1与预后显著相关，在GSE50081数据集中发现PTGS2与预后显著相关。因此，胃球菌可能通过影响TNF信号通路导致NSCLC患者的不良预后。

结论

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研究人员发现肿瘤内微生物群与NSCLC患者的预后结局显著相关。PMC主要发挥代谢功能，而HMC主要发挥感染、炎症和免疫调节作用。此外，胃球菌可能在NSCLC患者的不良预后中起着至关重要的作用，并可作为患者管理和癌症筛查的生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70156

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