中外大联合！天津医科大学/马萨诸塞大学联合发文：新颖、可控、炎症介导的肿瘤靶向系统

1月12日，天津医科大学与马萨诸塞大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Controlled Inflammation Drives Neutrophil-Mediated Precision Drug Delivery in Heterogeneous Tumors”，本研究发现通过使用脂多糖在肿瘤内诱导局部炎症，显著增强了载药中性粒细胞向肿瘤部位的募集，且不受特定肿瘤标志物的影响。这一策略不仅增强了药物的靶向递送，还触发了中性粒细胞胞外陷阱的释放，进一步增强了抗肿瘤效果。尤其是，该研究证明通过中性粒细胞输注可以有效减轻潜在的全身性炎症反应，确保了该方法的安全性和临床可行性。在小鼠乳腺癌模型中，该方法与传统治疗相比显著抑制了肿瘤生长。这项研究为多种肿瘤类型的精准药物递送提供了一种通用策略。研究结果为更有效和广泛适用的癌症治疗方法铺平了道路，有可能解决长期以来肿瘤异质性的难题。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202411307

背景信息

 01 

癌症治疗一直面临着一个持续的挑战：肿瘤异质性。这种在肿瘤内部以及不同肿瘤类型之间的固有差异性极大地阻碍了有效靶向疗法的发展。传统化疗虽然应用广泛，但往往特异性差且具有全身毒性。靶向治疗的最新进展提高了治疗的精准度，但其疗效仍受限于不同患者和肿瘤类型所表现出的多样分子特征。

肿瘤微环境，尤其是其炎症成分，已成为创新癌症治疗策略的一个有前景的研究方向。中性粒细胞因其固有的炎症趋化性，在肿瘤靶向治疗中作为药物载体展现出巨大潜力。它们能够穿越复杂的生物屏障并在炎症部位聚集，为靶向药物递送提供了天然机制。目前关于中性粒细胞介导的药物递送的研究主要集中在炎症性疾病和肿瘤术后复发的治疗上。在原发性肿瘤中，该策略通常利用中性粒细胞主动渗出肿瘤血管并穿透组织实现靶向药物递送。然而，原发性肿瘤严重缺乏吸引足够中性粒细胞的强烈炎症信号，导致药物积累不足，极大地限制了治疗效果。这种无法吸引中性粒细胞的情况是利用这些细胞的天然靶向能力进行癌症治疗的一个主要障碍。这一挑战还因肿瘤异质性而变得更加复杂，肿瘤异质性导致不同肿瘤类型和患者之间的炎症特征存在差异，这使得实现一致且有效的中性粒细胞介导的药物递送变得困难。

肿瘤内炎症介导的体内抗肿瘤效应

 02 

为了评估 D-NEs 的抗肿瘤效果，研究人员在 BALB/c 小鼠体内建立了 4T1 异位乳腺癌肿瘤模型。根据体内治疗方案，研究人员将小鼠随机分为六组，其中三组通过瘤内注射脂多糖（LPS）诱导肿瘤内可控炎症，其余三组未进行处理。肿瘤内无可控炎症的三组分别接受静脉注射生理盐水（对照组）、DOX@BSA 或 D-NEs，而肿瘤内有可控炎症的三组则分别接受静脉注射生理盐水、DOX@BSA 和 D-NEs。每天监测并测量肿瘤体积。研究显示，对照组的肿瘤在 14 天内迅速生长。在未用 LPS 处理的肿瘤模型中，D-NEs 对抑制肿瘤生长效果有限；然而，在用 LPS 处理的肿瘤模型中，D-NEs 显著减缓了肿瘤生长，并且其抗肿瘤毒性优于所有其他实验组。研究人员通过组织学分析进一步评估了肿瘤细胞形态。值得注意的是，最后一组表现出大量的肿瘤细胞死亡，并且 Ki67 表达水平在所有组中最低。这表明在肿瘤内建立炎症显著增强了中性粒细胞的肿瘤靶向能力，并促进了肿瘤内多柔比星的积聚。

肿瘤内炎症介导的体内抗肿瘤效应

此外，已有报道指出脂多糖（LPS）具有免疫刺激作用。因此，为了评估 LPS 处理对小鼠免疫反应的影响，研究人员对肿瘤组织进行了免疫荧光染色，以检测肿瘤组织内 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的存在情况。结果表明，LPS 处理的小鼠肿瘤组织内 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的数量高于未处理的肿瘤组织，这表明 LPS 具有免疫刺激作用。肿瘤组织中成熟树突状细胞（DCs）和 M1 巨噬细胞的比例也显著增加。

通过持续监测小鼠体重以及检查其主要器官的病理变化，研究人员对脂多糖（LPS）和 D-NEs 的生物安全性进行了联合评估。值得注意的是，实验组和对照组之间体重没有显著差异。此外，在第 14 天获取的主要器官切片的组织学分析显示，用 LPS 和 D-NEs 处理的小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺或肾脏均未出现明显异常或器官损伤。肝肾功能也未受损害。这些结果共同证实了 LPS 和 D-NEs 具有出色的生物相容性。

结论

 03

通过将炎症整合到癌症治疗中，并利用免疫细胞作为药物载体，研究人员以安全且无免疫原性的方式优化了化疗药物的靶向递送。这种创新方法克服了当前临床癌症疗法所面临的重大挑战，比如特异性差和全身毒性高。重要的是，所提出的药物输送系统有可能不受肿瘤异质性的影响，并对各种类型的肿瘤实现广谱治疗。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202411307

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