吉林大学新成果：调节自噬，揭示胃癌治疗关键靶点

2月13日，吉林大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Protein phosphatase 1 regulatory subunit 15 A (PPP1R15A) promoted the progression of gastric cancer by activating cell autophagy under energy stress”，本研究中，研究人员发现葡萄糖剥夺显著上调了 PPP1R15A 和转录因子 JUN 的表达，JUN 与 PPP1R15A 的启动子结合并激活其表达。PPP1R15A 和 JUN 在胃癌组织中高表达，并且是胃癌队列中独立的预后风险因素。PPP1R15A 过表达促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，并参与细胞周期停滞。进一步的 RNA 和代谢物测序表明，PPP1R15A 与细胞自噬有关。体外实验证实，葡萄糖剥夺和 PPP1R15A 过表达均促进胃癌细胞中自噬溶酶体和自噬体的生物合成，并激活 LC3 复合物的裂解。此外，PPP1R15A 敲低抑制了葡萄糖剥夺诱导的细胞自噬，PPP1R15A 和自噬都可能是胃癌的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03320-y#Sec28

胃癌（GC）在全球范围内普遍存在，2022 年其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中均位居第五，中国新增病例 35.9 万例，在所有恶性肿瘤中排名第五。此外，死亡病例达 26 万例，在所有恶性肿瘤中排名第三。复发和转移是胃癌预后不良的主要原因。阐明复发和转移的机制将为患者提供更多生存机会。

实体瘤的发生和发展与葡萄糖代谢密不可分。当肿瘤生长超过其葡萄糖供应时（葡萄糖剥夺），就会出现代谢压力。研究人员揭示，正常组织中的葡萄糖浓度大约是肿瘤组织中的 3 至 10 倍，这表明肿瘤组织存在能量应激。多项研究表明，尽管已对众多代谢酶作为癌症治疗的潜在靶点进行了研究，且存在不良反应限制了代谢疗法的疗效，但与糖酵解相关的基因对于肿瘤细胞在能量应激下的存活至关重要。

自噬在肿瘤发展的不同阶段发挥着不同的作用。自噬作为一种质量控制系统，在肿瘤早期阶段抑制肿瘤形成并阻碍癌症进展。自噬可能会转变为一种动态的降解和再循环系统，维持癌细胞的生长并提高其侵袭性。多项研究表明，自噬赋予细胞在营养限制条件下生存的能力。然而，自噬在适应能量应激方面的作用仍有待阐明。

PPP1R15A 诱导胃癌细胞自噬

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研究人员对稳定过表达 PPP1R15A 的 HGC-27 细胞及其对照组进行了 RNA 测序和代谢物测序（Metabolite-seq），以阐明 PPP1R15A 的作用机制。RNA 测序鉴定出 6857 个差异表达基因，其中包括 3546 个下调基因和 3311 个上调基因（P < 0.05）。研究人员通过代谢物测序鉴定出 5588 个差异代谢物，包括 2770 个下调代谢物和 2818 个上调代谢物（P < 0.05）。初级和次级代谢物富集分析均表明，PPP1R15A 调节属于细胞处理过程的溶酶体和自噬。值得注意的是，RNA 测序和代谢物测序初步揭示了 PPP1R15A 对细胞自噬过程的调节作用。基于 TCGA-STAD 数据库，PPP1R15A 与自噬通路相关基因 ATG3、ATG5、BECN1、SQSTM1（p62）、ULK1 等高度相关。随后，研究人员根据中位数分组法将患者分为 PPP1R15A 低表达组和高表达组，上述基因在 PPP1R15A 高表达组中过表达。GO 和 KEGG 通路富集分析表明，PPP1R15A 与自噬、巨自噬、溶酶体以及细胞对饥饿的响应有关。

研究人员采用免疫印迹法检测自噬相关蛋白的表达，以验证 PPP1R15A 对细胞自噬的调控作用，结果表明 PPP1R15A 过表达可增加 HGC-27 和 BGC-823 细胞中 Beclin1 和 ATG5 的表达，降低 p62 表达，并促进 LC3B 的裂解；而 PPP1R15A 敲低则会下调 AGS 和 SGC-7901 细胞中 Beclin1 和 ATG5 的表达，上调 p62 表达，并抑制 LC3B 的裂解。同时，研究人员用 mRFP-GFP-LC3B 腺病毒感染细胞以追踪自噬流。黄色斑点（由红色和绿色荧光重叠形成）代表自噬体，红色斑点代表自噬溶酶体。激光扫描共聚焦显微镜结果表明，PPP1R15A 过表达可促进 HGC-27 和 BGC-823 细胞中自噬体和自噬溶酶体的形成，而 PPP1R15A 敲低则会抑制 AGS 和 SGC-7901 细胞的自噬流。此外，研究人员还进行了透射电子显微镜观察，以了解 PPP1R15A 对自噬的影响。蓝色箭头代表自噬体和自噬前期，红色箭头代表自噬溶酶体。结果表明，PPP1R15A 过表达促进了 HGC-27 细胞中自噬体和自噬溶酶体的组装与成熟，而敲低 PPP1R15A 则抑制了 AGS 细胞的自噬。上述结果表明，PPP1R15A 促进了胃癌细胞的自噬。

PPP1R15A 促进胃癌细胞自噬

PPP1R15A 对胃癌细胞适应能量应激重要

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研究人员模拟了 AGS 和 SGC-7901 细胞中 PPP1R15A 稳定敲低后的葡萄糖剥夺情况，以了解 PPP1R15A 在能量应激下的功能。研究显示，能量应激激活了 PPP1R15A、Beclin1 和 ATG5 的表达，下调了 p62 的表达，并诱导了 LC3B 的裂解。然而，PPP1R15A 敲低逆转了能量应激对 AGS 和 SGC-7901 细胞中自噬相关蛋白的影响。进一步的 mRFP-GFP-LC3B 腺病毒感染证实，能量应激诱导了自噬体和自噬溶酶体的形成，而 PPP1R15A 敲低抑制了能量应激激活的绿色和红色荧光密度，表明 PPP1R15A 敲低在不同程度上阻断了自噬过程。此外，透射电子显微镜显示，葡萄糖剥夺促进了自噬体和自噬溶酶体的组装和成熟，而 PPP1R15A 敲低则显著抑制了这一过程。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03320-y#Sec28

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