宫颈癌治疗新希望：中国科学家发现消除VEGFA+细胞可增强PD-1免疫疗法

2025年2月19日，中国科学院杭州医学研究所 （HIM） 的研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Eliminating VEGFA+ tumor-associated neutrophils by antibody-drug conjugates boosts antitumor immunity and potentiates PD-1 immunotherapy in preclinical models of cervical cancer”的研究论文。这项研究通过开发ICAM1靶向ADC（特别是I-DXd），为宫颈癌治疗提供了新的方向。I-DXd不仅具有直接抗肿瘤作用，还能重塑TME，增强免疫反应，并与PD-1抑制剂协同作用，显示出显著的临床前疗效和安全性，为宫颈癌的免疫治疗提供了新的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07402-9

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研究背景

团队之前对ADC化学结构进行的药物机制研究发现，Tisotumab Vedotin（MC-VC-PAB-MMAE）与 Trastuzumab Deruxtecan（MC-GGFG-DXd）的连接体和有效载荷组合在肿瘤免疫微环境方面存在显著差异，导致小鼠的旁观者杀伤效应和疗效不理想。团队发现，在TME内的先天性和适应性免疫细胞中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是受ADCs影响最大的免疫细胞。中性粒细胞是人类免疫系统中最丰富的先天性免疫细胞，TANs表现出功能异质性和可塑性，包括在TME中的促瘤和抗瘤表型。在晚期肿瘤中，TANs通常会在肿瘤细胞和TME成分的刺激下极化为免疫抑制表型。然而，ADC如何影响TANs，以及随后在TME中引发免疫反应的潜在生物机制仍有待阐明。

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I-DXd联合PD1抗体，可诱导CD8 + T细胞募集并增强抗肿瘤效果

团队在免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中评估了I-DXd联合PD1免疫疗法的协同作用。由于小鼠宫颈癌细胞系的肿瘤形成率较低，团队使用稳定表达人ICAM1（CT26-hICAM1）的小鼠结直肠癌CT26细胞，建立了免疫功能健全的Balb/c小鼠模型。结果显示，I-DXd或PD-1单抗具有中等程度的肿瘤抑制活性，而组合组的抗肿瘤效果最高，明显优于I-DXd或PD-1单抗组。团队进一步评估了I-DXd和PD-1联合疗法的预后。一致的是，I-DXd和Combo 显示出最有利的预后，83.3%（5/6）的小鼠存活。相比之下，PBS和PD-1单药治疗组在实验结束时没有存活小鼠。鉴于适应性免疫是PD-1免疫疗法的关键，团队通过IHC染色和流式细胞术研究了I-DXd和PD-1联合疗法对CD4/CD8 + T细胞募集的影响。与PBS 组相比，I-DXd、PD-1和Combo组CD8 + T细胞明显增加，CD4 + T细胞减少。总之，研究结果支持I-DXd通过I型IFN反应与PD-1免疫疗法协同作用，从而改善TME中CD4/CD8 T细胞的比例。

I-DXd联合PD1抗体，可诱导CD8 + T细胞募集并增强抗肿瘤效果。

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总结

1. ICAM1作为宫颈癌的潜在治疗靶点：研究发现，ICAM1在宫颈癌细胞中过度表达，而在正常组织中不表达，且其过表达与不良临床结果相关。ICAM1的高内吞效率和抗体结合能力，使其成为ADC开发的理想靶点。

2. ICAM1靶向ADC的临床前有效性：研究开发了两种ICAM1靶向ADC（I-DXd和I-MMAE），在宫颈癌模型中显示出显著的抗肿瘤活性和安全性。与传统的化疗药物（如顺铂/紫杉醇）相比，这些ADC具有更强的肿瘤靶向和清除能力。

3. I-DXd的双重作用机制：I-DXd不仅能够直接杀死癌细胞，还能消除促肿瘤的VEGFA+肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而重塑TME，使其更有利于免疫反应。此外，I-DXd的有效载荷毒性较低，可能减少不良反应（如眼部和外周神经毒性）。

4. I-DXd与PD-1抑制剂的协同作用：初步研究表明，I-DXd与PD-1抑制剂联合使用可增强CD8+ T细胞的招募和肿瘤抑制作用，显著改善生存结果。这种组合疗法在调节TME方面表现出潜力，尤其是在高突变负荷和免疫抑制的TME中。

5. 安全性评估：I-DXd在单药治疗中表现出良好的安全性，大多数血清指标保持在正常范围内。然而，长期治疗或剂量增加可能会增加累积毒性风险，需进一步监测。

6. 对TME的全面调节：I-DXd治疗后，TME中的中性粒细胞活化下调，I型干扰素信号通路上调，表明免疫状况得到改善。此外，I-DXd选择性消除促肿瘤TANs，可能减轻G-CSF治疗中性粒细胞减少症时的负面影响。

参考资料：

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2021;71:209–249.

2.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73:17–48.