重塑肿瘤微环境！兰州大学发文：有前景的胰腺癌治疗靶点

2月19日，兰州大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“MMP28 recruits M2-type tumor-associated macrophages through MAPK/JNK signaling pathway-dependent cytokine secretion to promote the malignant progression of pancreatic cancer”，本研究的相关结果表明，MMP28 表达与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润之间存在很强的相关性，在胰腺癌组织中以 M2 极化的 TAM 占主导。机制研究显示，MMP28 通过激活 MAPK/JNK 信号通路促进多种细胞因子（包括 IL-8 和 VEGFA）的分泌。这些细胞因子作为 TAM 的强效趋化因子和极化因子发挥作用。此外，研究人员还发现 MMP28 与 ANXA2 之间存在相互作用，这有助于调节 TAM 的募集和极化。体内研究证实了 MMP28 在肿瘤生长和 TAM 浸润中的关键作用。巨噬细胞耗竭、JNK 抑制或中和 IL-8 和 VEGFA 显著抑制肿瘤进展。转录组分析表明，IL-8 和 VEGFA 通过调节 TAM 氨基酸代谢诱导 M2 型 TAM 极化。总之，本研究结果阐明了一种新的机制，即胰腺癌细胞通过依赖于 MMP28 的细胞因子分泌来操控肿瘤微环境，促进肿瘤相关巨噬细胞浸润和 M2 极化。这些结果表明 MMP28 是胰腺癌的一个有前景的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03321-x#Sec1

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研究背景

胰腺癌是消化道中最恶性的肿瘤之一。由于其诊断延迟且恶性程度高，超过 80% 的胰腺癌患者确诊时已处于晚期，导致 5 年生存率不足 12%。此外，由于发病率和死亡率不断上升，胰腺癌很快将成为全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管标准治疗有所进步，但现有疗法在改善患者预后方面效果有限，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。

肿瘤微环境构成了癌症存活和增殖所必需的直接生态位。肿瘤细胞通过招募和重新编程非恶性宿主细胞以及细胞外成分来主动重塑这一微环境，以逃避外部压力。由于免疫细胞广泛浸润胰腺癌微环境，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与包括癌细胞在内的各种微环境成分进行复杂的相互作用，从而促进肿瘤进展。TAMs 具有表型可塑性，并根据环境线索极化为不同的功能亚群。经典激活（M1）巨噬细胞以表达 CD86 和 iNOS 等标志物为特征，主要参与炎症反应。相反，由 CD163 和 CD206 等标志物识别的替代激活（M2）巨噬细胞经常浸润恶性肿瘤，推动癌症进展。大量研究已证实，癌细胞会分泌多种趋化因子和细胞因子，包括 IL-10、CCL2、CCL18 和 CXCL4，以招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并建立免疫抑制微环境。然而，在复杂的胰腺癌微环境中，癌细胞介导的 TAM 招募以及 M2 极化的具体机制仍很大程度上未被探索。

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人胰腺癌中 MMP28 的高表达与临床样本中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分布以及胰腺癌进展相关

为了阐明胰腺癌与肿瘤微环境之间的相互作用，研究人员从三个公开可获取的数据库（TCGA、UCSC 和 GEO）中获取了胰腺癌样本及相应的临床数据。生物信息学分析显示，与非癌组织相比，胰腺癌组织中 MMP28 显著上调，且与不良预后相关。随后对 68 例胰腺癌及相邻非癌组织样本进行的 qRT-PCR 分析证实，MMP28 和 CD163 mRNA 水平升高，而癌组织中 CD86 mRNA 表达低于非癌对照组织。为了评估其临床意义，研究了 MMP28、CD86 和 CD163 表达与患者临床病理特征之间的相关性。研究人员对 36 例随机选取的胰腺癌临床样本进行免疫组化染色，结果显示 MMP28 与 CD163 呈正相关（P < 0.05），但与 CD86 呈负相关（P < 0.001），这表明 MMP28 与 CD163 + 肿瘤相关巨噬细胞浸润密切相关。为进一步探究 MMP28 的表达情况，研究人员对四种胰腺癌细胞系进行了检测，发现 MMP28 在 mRNA 和蛋白质水平上均显著过表达（P < 0.05）。综上所述，这些发现表明 MMP28 在胰腺癌进展中起着关键作用，并且与肿瘤微环境重塑密切相关。

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MMP28 在体外促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭

为了进一步阐明 MMP28 在胰腺癌中的作用和功能，在先前研究结果的基础上，研究人员选取了 AsPC-1 和 BxPC-3 细胞系进行深入研究。研究人员采用慢病毒转染技术调节这两种细胞系中 MMP28 的表达水平，导致 MMP28 的 mRNA 和蛋白水平发生变化。EdU 染色和 CCK-8 检测表明，在这两种胰腺癌细胞系中，MMP28 敲低后细胞增殖减少，而 MMP28 过表达则显著增加细胞增殖。迁移实验显示，MMP28 过表达提高了 AsPC-1 和 BxPC-3 细胞的迁移和侵袭能力，而 MMP28 抑制则降低了这两种能力。此外，细胞凋亡评估表明，MMP28 敲低后细胞凋亡增加，而 MMP28 过表达则显著减少这两种癌细胞系的细胞凋亡。研究人员通过蛋白质印迹分析来研究 MMP28 对上皮间质转化（EMT）和细胞凋亡的影响。与对照组相比，MMP28 敲低上调了 BAX（凋亡）和 CDH1（EMT）的表达，而 MMP28 过表达则促进了 BCL2（凋亡）、CDH2 和波形蛋白（EMT）的表达。总之，这些研究结果共同表明，MMP28 促进胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制细胞凋亡，从而有助于促进恶性进展。（转化医学网360zhyx.com）

抑制 MMP28 表达对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03321-x#Sec1

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