【Cell子刊】LTA4H阻击肝癌！王红阳院士团队发现关键靶向轴

2025年3月7日，王红阳院士的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis”的研究论文。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4

研究结果揭示了LTA4H在调节肿瘤微环境中的作用，并为LTA4H缺失型HCC患者的潜在诊断和治疗策略提供了启示。

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研究背景

白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种多功能锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯A4（LTA4）转化为白三烯B4（LTB4），后者是一种通过白三烯B4受体1（BLT1）和白三烯B4受体2（BLT2）发挥作用的强效炎症介质。LTA4H在食管癌、皮肤癌、卵巢癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤中高度表达，并通过促进细胞增殖来推动肿瘤进展。

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阻断TGF-β可增强LTA4H KO肿瘤小鼠的抗PD-1疗效

在接受抗-PD-1疗法或联合疗法的Hepa1-6混杂肿瘤中观察到肿瘤明显缩小，但LTA4H KO肿瘤对抗-PD-1单一疗法表现出耐药性。与IgG或单一疗法相比，联合疗法明显限制了LTA4H KO肿瘤的生长。mIHC分析显示，抗-PD-1单药治疗未能诱导LTA4H KO肿瘤中的GZMBCD8 T细胞和CD8 T细胞浸润，这可能是由于CD206巨噬细胞的大量存在。抗-TGF-β能减少CD206巨噬细胞，但只有联合疗法能同时有效地减少PD-1CD8 T细胞的比例、增加GZMBCD8 T细胞的比例并促进CD8 T细胞在LTA4H KO肿瘤中的浸润。这就解释了抗TGF-β单药疗法在LTA4H KO模型中的有限疗效，这可能是由于在治疗前已经存在的免疫抑制微环境导致CD8 T细胞耗竭所致。

为了研究这一发现是否可以推广到临床HCC，研究人员分析了接受ICIs治疗的HCC患者肿瘤细胞中LTA4H水平与治疗反应之间的相关性。与非应答者相比，应答者的LTA4H水平明显更高，CD206巨噬细胞数量更少。这些发现表明LTA4H是指导HCC ICI治疗的潜在生物标志物。

在LTA4H基因敲除肿瘤小鼠中阻断TGF-β，可增强抗PD-1疗法的疗效。

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总结

1. LTA4H在肿瘤微环境（TME）中的作用：

LTA4H在重塑TME中的作用尚未充分探索，但最新研究发现其可能通过CCL5促进免疫抑制性TME；

在肝细胞癌（HCC）中，LTA4H的消融与HCC发生和免疫治疗反应相关，且加剧肝损伤，促进M2样巨噬细胞浸润。

2. LTA4H通过核机制调节LTBP1和TGF-β：

LTA4H通过与HNRNPA1相互作用，调节LTBP1的表达和TGF-β的分泌与激活；

LTB4诱导的HNRNPA1磷酸化破坏了HNRNPA1与LTBP1 mRNA的结合，抑制LTBP1 mRNA的加工；

高度激活的TGF-β信号导致HCC中TME耗竭和PD-1阻断反应差。

3. TGF-β阻断的潜在治疗价值：

TGF-β阻断可逆转LTA4H缺陷型肿瘤的免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效；

临床试验和小鼠模型研究表明，TGF-β抑制剂（如galunisertib）与ICI联合治疗可触发强大的抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。

4. LTA4H作为免疫治疗反应的生物标志物：

研究发现，对ICI无反应的患者中LTA4H表达显著降低，表明LTA4H可能是ICI反应的预测生物标志物。

5. LTA4H失调的关键因素：

HCC中LTA4H失调的关键因素包括乙酰辅酶A水平降低和HDAC1表达升高，导致LTA4H启动子处组蛋白乙酰化受损；

LTA4H的核易位依赖于HNRNPA1，其核功能和机制需要进一步研究。

参考资料：

1.Singal, A.G. ∙ Kanwal, F. ∙ Llovet, J.M.

Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy

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2.Llovet, J.M. ∙ Pinyol, R. ∙ Yarchoan, M. ...

Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma

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