【Nature子刊】取代化疗？口服药物对抗耐药性癌症！有效且副作用小

近日，研究人员使用了两种药物的组合来实现化疗的目标:即通过细胞凋亡(通常被称为程序性细胞死亡)的生物过程使癌细胞自我毁灭。该疗法对抗凋亡的人类癌症细胞系有效，也对移植到小鼠体内的抗凋亡人类肿瘤有效(即异种移植小鼠模型)。该研究于3月7日发表在《Nature Communications》上，题为：“Co-targeting of BAX and BCL-XL proteins broadly overcomes resistance to apoptosis in cancer”

https://doi.org/10.1038/s41467-022-28741-7

“针对癌症特定基因脆弱性的靶向疗法近年来大大改善了癌症治疗，但并不是每个人都能从中受益。”Evripidis Gavathiotis博士说，他是爱因斯坦医学院的生物化学和医学教授，是美国国家癌症研究所指定的癌症治疗计划的负责人，也是这篇论文的通信作者。“我们需要新的、具有普遍性的有效疗法，既能治疗一系列癌症，又能比目前的疗法副作用少，我们希望我们的治疗策略将被证明是一种可行的选择。”

清除不必要的细胞

人体依靠细胞凋亡来清除不需要的细胞——例如，胚胎发育过程中的多余细胞，以及需要移除的受损细胞，这样它们就不能存活下来，发展成癌细胞。化疗和放疗是一种对癌细胞的严重破坏，以至于它们会经历细胞凋亡——不幸的是，这种情况并不总是发生。

人体内的每一个细胞都蕴含自我毁灭的“种子”:大约有二十多个凋亡蛋白参与了细胞的生死平衡。一些蛋白质会刺激细胞凋亡(即促凋亡蛋白)，而另一些蛋白质则会阻止这一过程(即抗凋亡蛋白)。例如，DNA损伤就打破了有利于细胞死亡的平衡——导致细胞表达并激活促凋亡蛋白，这些蛋白通过破坏线粒体杀死细胞。Gavathiotis博士及其同事发现的新药组合，通过增强一种特别的促凋亡蛋白BAX的活性来杀死抗凋亡癌细胞，BAX也被称为“刽子手蛋白”。

增强“刽子手蛋白质”

2012年，Gavathiotis博士首次发现了一种能够直接激活BAX的小型人造分子。在新研究中，他和他的团队评估了第三代BAX激活剂BTSA1.2是否对46种不同的人类血液和实体肿瘤细胞有效（包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病和淋巴瘤细胞系）。到目前为止，这些细胞系中大多数对所有促凋亡药物都有抵抗作用。

尽管BTSA1.2增加了实体肿瘤细胞中BAX促凋亡的水平，但一种名为BCL-XL的抗凋亡蛋白却在中和BAX。然后，研究人员设计了一种杀死抗凋亡癌细胞的新策略:将BTSA1.2与Navitoclax(一种实验性促凋亡癌症药物，可抑制BCL-XL)结合使用。

事实证明，BTSA1.2和Navitoclax的结合改变了游戏规则。Gavathiotis博士和他的同事们，在共同第一作者Andrea Lopez博士的带领下，在46个细胞系中测试了这种药物组合，结果显示，BTSA1.2将癌细胞中的活性BAX提高到毒性水平，而Navitoclax则通过阻止BCL-XL中和BAX来充当BAX的“保镖”。

BTSA1.2和Navitoclax协同作用以抑制细胞活力并诱导各种肿瘤细胞系的凋亡

有限的副作用

这两种口服药物随后被用来测试抗凋亡的肿瘤异种移植——在这个案例中，小鼠植入了来自结直肠癌细胞系的肿瘤细胞，研究人员分别用BTSA1.2、Navitoclax或两种药物联合治疗对小鼠进行治疗。单独使用两种药物中的一种时，两种药物对肿瘤生长的抑制作用有限，而联合使用时肿瘤生长明显受到抑制，这说明两种药物具有协同作用，可对抗细胞凋亡耐药肿瘤。

“值得注意的是，接受两种药物联合治疗的小鼠对药物的耐受性非常好，”Gavathiotis博士指出。“此外，对接受治疗的小鼠的分析表明，健康细胞不会受到两种药物组合的影响，这可能使其比标准化疗更安全，后者对所有分裂的细胞都有毒，包括癌细胞和正常细胞。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-03-approach-treatment-resistant-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。