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抗击“癌王”!上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧团队:促进胰腺癌的新机制

首页 » 《转》译 2024-04-08 转化医学网 赞(2)
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导读
胰腺导管腺癌(PDAC)中的肿瘤微环境(TME)涉及癌症相关成纤维细胞(CAF)的显著积累,作为宿主对肿瘤细胞反应的一部分。PDAC中转录多样性CAF群体的起源和功能仍然知之甚少。肿瘤细胞内在基因突变和表观遗传失调可能重塑TME;然而,它们对CAF异质性的影响仍然难以捉摸。

2024年4月4月,上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧团队在《Cancer Cell》上发表了题为“Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer”的研究论文,研究首次报道了胰腺肿瘤中表观元件失调通过重塑CAF异质性而促进其代谢重塑的作用机制。丰富了胰腺肿瘤微环境CAF调控理论,也为特殊突变肿瘤类型的精准治疗提供了靶向策略。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4#%20

研究背景

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胰腺肿瘤,主要是胰腺导管腺癌(PDAC),是一种高度致命的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤的发生与肿瘤细胞的分子改变和肿瘤微环境(TME)的相应变化密切相关。 PDAC TME中丰富的癌相关成纤维细胞(CAFs)在肿瘤发生、转移、代谢重编程、免疫逃避和耐药性中发挥着关键作用。CAFs在起源、表型和功能方面表现出显著的异质性,包括通过单细胞RNA-seq鉴定的肌成纤维细胞CAFs(myCAF)、炎性CAFs和抗原呈递CAFs。不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢产物分泌影响肿瘤和免疫细胞,形成其促肿瘤或抗肿瘤功能。尽管肿瘤细胞和TME的信号对CAF异质性进行了空间调控,但肿瘤内在因素,特别是表观遗传失调,对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。

肿瘤细胞的表观遗传学改变广泛存在,并影响肿瘤的发生。除了它们在肿瘤细胞中的作用外,新出现的证据强调了表观遗传失调对TME的影响,包括基质细胞和免疫细胞。SETD2是一种主要的组蛋白H3K36三甲基转移酶,其突变和/或拷贝数变异(CNV)在各种肿瘤类型中普遍存在。因此,为SETD2突变或缺陷患者开发个性化治疗方案具有广泛的转化意义。我们最近的研究将SETD2缺乏与胰腺肿瘤发生和免疫逃避联系起来。

研究结果

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SETD2,一种组蛋白H3K36三甲基转移酶,具有肿瘤抑制作用。通过单细胞RNA测序,我们在Setd2缺陷型胰腺肿瘤中鉴定了一个以ABCA8a为标记的富含脂质的CAF亚群。我们的研究结果表明,肿瘤固有的SETD2缺失通过H3K27Ac的异位获得释放BMP2信号,导致CAFs向富含脂质的表型分化。然后,富含脂质的CAFs通过ABCA8a转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质,从而增强肿瘤进展。总之,我们的研究将CAF异质性与肿瘤细胞中的表观遗传失调联系起来,突出了CAF与胰腺肿瘤细胞之间先前未被重视的代谢相互作用。

研究意义

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总而言之,这项研究不仅将CAF的异质性与肿瘤细胞的表观遗传失调联系起来,还揭示了CAF与胰腺肿瘤细胞之间以前未被充分认识的代谢相互作用。此外,研究还提出了将氧化磷酸化作为靶向治疗SETD2缺陷型PDAC患者的潜在策略,为精准诊疗提供了新的思路。这一发现对于开发针对SETD2突变或缺陷的癌症患者的个性化治疗方案具有重要的转化意义。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4#%20

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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