【Nature】刷新线粒体DNA遗传认知！剑桥团队基于66083人的全基因组序列分析

为了确认这些线粒体DNA片段的来源，剑桥大学Patrick Chinnery教授带领的研究团队分析了66083人的全基因组序列。这些参与者来自英格兰罕见病项目，其中包括12000多名癌症患者。这一结果近期发表于《Nature》上。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05288-7#Sec9

线粒体DNA遗传奥秘

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DNA分布于细胞内的两个位置：绝大部分位于细胞核，剩下的少部分位于线粒体。

先前，科学家普遍认同的是“母系遗传”，即只有来自母亲的线粒体DNA才能通过卵子遗传给后代。

然而，2018年，多家机构联合组合的一支团队，在检查一名疑似患有线粒体疾病的男孩时，通过高分辨率DNA测序发现，男孩及其姐妹、母亲的线粒体DNA有极大的异质性。

此后，英国剑桥大学的一支研究团队扩大了寻找范围，对记录在册的10000个家庭的全基因组测序数据进行了分析，查看其中是否也有后代获得了遗传自双亲的线粒体DNA。然而通过分析核全基因组序列，他们在一些孩子的细胞核DNA中发现了“插入“的线粒体DNA片段，即所谓的“核线粒体DNA片段”（NUMT），而这些插入片段并不存在于其父母的核DNA中。

这一发现使科学家对于线粒体DNA的遗传方式再次提出了质疑，或许那些看似来自双亲的线粒体DNA片段，其实是一些移动了位置的插入片段。

人类种系数字图谱与特异性肿瘤计数图谱

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最初，该团队研究了英格兰罕见病项目的67，875名参与者的68，348个基因组。在所有质量控制步骤之后，他们研究了25，436名男性和28，138名0至99岁的女性，包括8，201名三人组，其报告的相关性与基因组预测一致。使用经过验证的短读 NUMT 检测管道，他们根据在53，535个个体（>99.9%）中检测到的至少两个不一致读取对，包括3，829个不同的NUMT，确定了335，891个不存在于参考序列中的NUMT。将 NUMT 检测的严格性提高到至少 5 个不一致读取对，将产量提高到 254，195 个 NUMT，这些 NUMT 不存在于参考序列中。

接下来，他们研究了英格兰癌症项目的26，488个癌症WGS。在QC步骤之后，他们分析了来自代表21种癌症类型种系的肿瘤和健康组织的12，509个配对WGS。总体而言，肿瘤在参考序列中不存在的NUMT平均数高于相应的正常组织。

纳米粒子线序列的分子演化

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为了了解mtDNA序列在插入核基因组后的分子进化，研究人员确定了931个不同NUMT的完整核苷酸序列，其中包含144，805 bp，其中NUMT的完全局部组装可以通过短读测序实现。最后，他们估计了429次NUMT插入的年龄。大多数（超过90%）小于10万年，正如预期的那样，较老的NUMT在人群中更常见，特别是在非洲基因组中，并且比较年轻的NUMT更有可能携带NUMT特异性突变。这些发现共同表明，NUMT在整个人类进化过程中不断插入和进化。

研究团队指出，线粒体DNA实际上正在持续向细胞核转移，平均每4000个新生儿中就有一个将线粒体的DNA片段插入自己的细胞核DNA中。而这些携带了插入片段的个体，就有机会把他们的NUMT传给自己的后代。据估计，人群中超过99%个体，具有至少一种NUMT，即每8个人中有1人携带罕见的NUMT。

研究人员还注意到，插入核DNA的线粒体DNA片段，有时会导致罕见的疾病，包括一些罕见的遗传性癌症。研究小组观察了从12500个肿瘤样本中提取的序列，发现来自线粒体的DNA在癌细胞的DNA中更为常见。鉴于核基因组始终处于不断损伤和修补的过程，研究人员猜测，这些来自线粒体的插入片段试图修补细胞核DNA出现的损伤。有时会起作用，但偶尔也会适得其反，触发癌症。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05288-7#Sec9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。