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腾讯登录【Advanced Science】广州医科大学李斌等发现抑制结直肠肿瘤发生的潜在新机制！
| 导读 | 2022年10月21日，广州医科大学李斌与许雯雯在Advanced Science 上共同通讯发表了题为“Blockade of Nuclear β-Catenin Signaling via Direct Targeting of RanBP3 with NU2058 Induces Cell Senescence to Suppress Colorectal Tumorigenesis”的研究... |
2022年10月21日，广州医科大学李斌与许雯雯在Advanced Science 上共同通讯发表了题为“Blockade of Nuclear β-Catenin Signaling via Direct Targeting of RanBP3 with NU2058 Induces Cell Senescence to Suppress Colorectal Tumorigenesis”的研究论文。该研究发现NU2058可能是一种有前途的治疗药物，它能够在体内外选择性地抑制核转位β-catenin激活的CRC细胞的增殖。
研究背景
01
结直肠癌是世界上癌症相关死亡的第三大原因，2020年估计新增病例190万和死亡人数93.5万，约占癌症病例和相关死亡的十分之一。除了发病率高外，化疗药物选择有限也是CRC患者死亡率高的原因之一。目前迫切需要开发有效且低毒的药物来对抗CRC。
由于腺瘤性结肠息肉病 (APC) 或β-catenin突变，造成了超过90%的 CRC 患者的Wnt/β-catenin通路组成性激活，从而破坏了细胞质β-catenin破坏复合物，导致β-catenin的核转位。核β-连环蛋白和转录因子T细胞因子(TCF)/淋巴样增强因子结合因子与一些辅激活因子结合形成转录促进复合物，增加Wnt相关靶点的转录，包括c-Myc和cyclin D1，促进CRC肿瘤的发生。
因此，核β-catenin信号的激活对结直肠癌的发生发展至关重要，并且核β-catenin信号是结直肠癌治疗的重要靶点。然而，针对Wnt/β-catenin信号通路的低毒高效抑制剂的开发仍在进行中。
研究概述
02
在本研究中，团队筛选了一个由280个小分子组成的生物活性化合物库，以确定对两种CRC细胞系具有抗癌生物活性的化合物:具有高核转位β-连环蛋白表达的DLD1和具有低核转位β-连环蛋白表达的RKO。其中，正常结肠上皮细胞系NCM460也用于筛选。
研究人员发现，NU2058能显著抑制DLD1细胞的生长，但对RKO细胞没有明显的抑制作用，以及对NCM460细胞没有显著毒性，这项结果引起了研究人员的兴趣。NU2058首次被研究人员鉴定为鸟嘌呤基周期蛋白依赖性激酶(CDK) (CDK1/CDK2)抑制剂。
进一步研究发现，NU2058在体内外选择性地抑制核转位β-catenin激活的CRC细胞的增殖。在原位肿瘤模型和患者源性异种移植模型中证实了 NU2058 单药或与化疗药物奥沙利铂和伊立替康 (SN38) 联合治疗 CRC 的转化意义。因此，研究团队认为NU2058是一种潜在的新型抗癌药物，对具有β-连环蛋白信号激活的CRC患者具有低毒性。
随后，团队结合有限水解酶质谱法(LiP-SMap)和质谱(MS)技术，将Ran结合蛋白3 (RanBP3)鉴定为NU2058的直接靶点。结果表明，RanBP3在结直肠癌中是一种肿瘤抑制因子，与患者生存有关。
研究总结
03
总之，研究结果表明，NU2058通过增强RanBP3和β-连环蛋白的相互作用，干扰β-连环蛋白的核转运，选择性地抑制体内外具有核β-连环蛋白活化的结直肠癌细胞的肿瘤发生。这项临床前研究支持NU2058在治疗具有核转位β-连环蛋白活化的CRC患者方面的潜在治疗应用，作为对抗Wnt驱动的CRC的策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1002/advs.202202528
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
研究背景
01
结直肠癌是世界上癌症相关死亡的第三大原因，2020年估计新增病例190万和死亡人数93.5万，约占癌症病例和相关死亡的十分之一。除了发病率高外，化疗药物选择有限也是CRC患者死亡率高的原因之一。目前迫切需要开发有效且低毒的药物来对抗CRC。
由于腺瘤性结肠息肉病 (APC) 或β-catenin突变，造成了超过90%的 CRC 患者的Wnt/β-catenin通路组成性激活，从而破坏了细胞质β-catenin破坏复合物，导致β-catenin的核转位。核β-连环蛋白和转录因子T细胞因子(TCF)/淋巴样增强因子结合因子与一些辅激活因子结合形成转录促进复合物，增加Wnt相关靶点的转录，包括c-Myc和cyclin D1，促进CRC肿瘤的发生。
因此，核β-catenin信号的激活对结直肠癌的发生发展至关重要，并且核β-catenin信号是结直肠癌治疗的重要靶点。然而，针对Wnt/β-catenin信号通路的低毒高效抑制剂的开发仍在进行中。
研究概述
02
在本研究中，团队筛选了一个由280个小分子组成的生物活性化合物库，以确定对两种CRC细胞系具有抗癌生物活性的化合物:具有高核转位β-连环蛋白表达的DLD1和具有低核转位β-连环蛋白表达的RKO。其中，正常结肠上皮细胞系NCM460也用于筛选。
研究人员发现，NU2058能显著抑制DLD1细胞的生长，但对RKO细胞没有明显的抑制作用，以及对NCM460细胞没有显著毒性，这项结果引起了研究人员的兴趣。NU2058首次被研究人员鉴定为鸟嘌呤基周期蛋白依赖性激酶(CDK) (CDK1/CDK2)抑制剂。
进一步研究发现，NU2058在体内外选择性地抑制核转位β-catenin激活的CRC细胞的增殖。在原位肿瘤模型和患者源性异种移植模型中证实了 NU2058 单药或与化疗药物奥沙利铂和伊立替康 (SN38) 联合治疗 CRC 的转化意义。因此，研究团队认为NU2058是一种潜在的新型抗癌药物，对具有β-连环蛋白信号激活的CRC患者具有低毒性。
随后，团队结合有限水解酶质谱法(LiP-SMap)和质谱(MS)技术，将Ran结合蛋白3 (RanBP3)鉴定为NU2058的直接靶点。结果表明，RanBP3在结直肠癌中是一种肿瘤抑制因子，与患者生存有关。
研究总结
03
总之，研究结果表明，NU2058通过增强RanBP3和β-连环蛋白的相互作用，干扰β-连环蛋白的核转运，选择性地抑制体内外具有核β-连环蛋白活化的结直肠癌细胞的肿瘤发生。这项临床前研究支持NU2058在治疗具有核转位β-连环蛋白活化的CRC患者方面的潜在治疗应用，作为对抗Wnt驱动的CRC的策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1002/advs.202202528
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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