【Cell子刊】西安交大/北大等合作开发治疗脂肪肝新药，为人类治疗带来希望

2023年4月10日，西安交通大学刘恩岐、密西根大学陈育庆、张继锋及北京大学郑乐民共同通讯在《Cell Metabolism》（IF=31）在线发表了研究论文，研究表明一种潜在的药物成功地治疗了非人类灵长类动物的严重形式的非酒精性脂肪性肝病，这使科学家们距离首例人类治疗这种在世界各地迅速增加的疾病又近了一步。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00091-8#secsectitle0080

研究背景

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非酒精性脂肪肝炎（NASH）是由包括代谢、基因、环境和肠道微生态等多种机制调控的复杂疾病，脂肪变性为必须条件，但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性，这些特殊机制尚未阐明。

内脏脂肪组织产生 改变脂肪和糖代谢的多种信号，导致肝脏脂肪沉积，产生促炎症环境，从而引起肝脏和其他组织细胞的损伤。一系列的损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性和凋亡途径导致肝脏进行性纤维化，有些患者甚至出现肝硬化和肝细胞肝癌。多年来，科学家们一直在尝试开发一种治疗药物，但许多尝试都未能显示出改善，或在临床试验中引起了安全问题。

微生物群来源的代谢物在肿瘤进展中的作用

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最近的研究发现，甘氨酸代谢受损是NASH和相关心脏代谢疾病的致病因素和治疗靶点。使用NAFLD和NASH小鼠模型，该研究团队确定了DT-109，一种基于甘氨酸的三肽，通过诱导脂肪酸(FA)降解和通过新生谷胱甘肽(GSH)生物合成的抗氧化防御来降低脂肪性肝炎和肝纤维化。

同时，研究者确定450mg / kg /天是小鼠最有效剂量。基于小鼠和食蟹猴体重和表面积之间的异速生长差异，研究人员选择评估DT-109以150mg / kg /天口服对非人灵长类动物的有效性和安全性。考虑到上述剂量有效降低了已建立NASH的小鼠和非人灵长类动物的脂肪性肝炎和肝纤维化，小鼠和人类之间的剂量转换因子为12.3，不同的非人灵长类动物与人类之间的转换因子为1.8-6.2，结果表明DT-109的范围为24-83mg / kg /天可能对NAFLD / NASH患者有益。

研究意义

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总之，研究表明，在非人类灵长类动物和小鼠中，用DT-109治疗可以通过刺激脂肪酸降解和抗氧化剂的形成来逆转脂肪堆积并防止纤维化进展。该药还抑制了石胆酸的产生，这是一种有毒的次生胆汁酸，与非酒精性脂肪性肝病密切相关。随着临床前模型的这一重大突破，研究者称，可以考虑在未来的临床试验中评估DT-109作为治疗NASH的潜在候选药物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00091-8#secsectitle0080

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。