最新进展！浙江大学夏大静、吴一华研究揭示调节癌细胞干性和肿瘤转移新机制

近日，浙江大学夏大静、吴一华等在《Journal of Hazardous Materials》上在线发表了题为“Low-dose BPA and its substitute BPS promote ovarian cancer cell stemness via a non-canonical PINK1/p53 mitophagic signaling”的研究论文。研究首次揭示了环境相关剂量的BPA/BPS暴露可通过激活非经典的PINK1/p53介导的线粒体自噬途径增强卵巢癌细胞干性，进而促进卵巢癌的体内转移。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389423005708

研究背景

双酚A（BPA）被广泛用于食品，饮料容器，香烟过滤嘴和许多其他用途的生产制造。BPA作为一种异雌激素，有可能促进许多雌激素相关肿瘤的进展，包括卵巢和乳腺肿瘤。既往研究证实，BPA可通过抑制性腺激素的合成和代谢来影响雌激素和/或雄激素浓度。人们越来越关注BPA可能对人类健康产生的不利影响，这促进了“不含BPA”产品的出现。然而，一些结构类似物，如双酚S（BPS）和双酚F（BPF），也是双酚（BPs），其毒性特征在很大程度上是未知的。

在与女性生殖系统的雌激素相关的肿瘤中，卵巢癌是第三大流行但却最致命的妇科恶性肿瘤，不到一半的患者存活超过5年，对全球女性健康构成严重威胁。据报道，卵巢癌的发生和发展与EDCs暴露密切相关，尤其是暴露于BPA等环境雌激素。然而，环境剂量BPA或其类似物暴露促进卵巢肿瘤发展的分子机制尚未阐明。

研究进展

近年来采用肿瘤干细胞（CSC）的机制来解释肿瘤的发展，这表明肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤细胞中少量具有“自我更新”能力的肿瘤干细胞。越来越多的证据也支持肿瘤预后不良基本上归因于癌细胞获得的干性特性。我们之前的研究发现，低剂量BPA可以通过典型的Wnt途径促进癌细胞的上皮-间充质转化（EMT），这往往与干性表型的获得有关。

线粒体自噬是一种关键的线粒体质量控制途径，可通过自噬消除受损、老化或功能失调的线粒体，这对于维持细胞稳态和干性至关重要。线粒体自噬在肿瘤进展中起关键作用。在肿瘤发生的晚期，癌细胞在增强线粒体自噬下可以更好地耐受不利条件（低营养水平和缺氧），线粒体自噬涉及典型的PINK1/Parkin信号传导或独立于Parkin的非规范途径。此外，线粒体自噬对于维持干细胞特征以及在正常细胞和癌细胞的细胞命运转换期间代谢表型的改变是非常不可或缺的。例如，线粒体裂变因子FIS1通过线粒体自噬促进人肺癌干细胞的干性[31]，而线粒体裂变因子（MFF）通过促进非肝癌起始细胞中的线粒体裂变来增强干性和肿瘤起始能力。

研究成果

在本研究中，我们研究了BPA / BPS对卵巢癌发展的影响。首先，我们从 2013-2016年的NHANES数据中分析了人体内部BPA / BPS暴露水平。研究显示，近年来人群BPA内暴露浓度呈下降趋势，反之其替代物BPS暴露浓度呈上升趋势。BPA/BPS内暴露均值约10nM，其上限可达到200nM。接下来，我们用0−1000 nM BPA/BPS治疗人卵巢癌细胞，发现100 nM BPA/BPS治疗显著提高了癌症干细胞（CSC）标志物的表达，包括OCT4，NANOG和SOX2。BPA/BPS诱导的癌细胞干性评估因PINK1或Mdivi-1治疗的敲低而明显减弱。PINK1的激活通过以非典型方式抑制p-p53核易位来启动线粒体自噬。体内研究证实，与对照组相比，暴露于BPA/BPS的小鼠具有更高的肿瘤转移发生率，而线粒体自噬抑制阻断了这种促进作用。此外，已发现CSC标志物如SOX2在BPA/BPS暴露组的肿瘤组织中高表达。

BPA/BPS暴露激活PINK1介导的线粒体自噬途径

综上所述，本文的研究结果首先提供了证据，证明环境相关的BPA / BPS暴露可以通过非典型的PINK1 / p53线粒体自噬途径增强卵巢癌细胞的干性，引起了对BPA和其他双酚类似物的潜在群体危害的担忧（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389423005708

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。