中山大学/广东药科大学发现肝癌细胞干性调控新机制 开辟肝细胞癌靶向治疗新途径

近日，中山大学/广东药科大学研究人员在国际知名期刊《Advanced Science》发表了题为“The Conserved LncRNA DIO3OS Restricts Hepatocellular Carcinoma Stemness by Interfering with NONO-Mediated Nuclear Export of ZEB1 mRNA”的研究论文，该研究发现DIO3OS是一种保守的lncRNA，在包括HCC在内的多种癌症中下调，其低表达与HCC的临床预后不良相关。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301983

研究背景

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作为世界范围内的主要健康挑战，尽管已经取得了许多治疗进展，肝细胞癌(HCC)的发病率和死亡率仍居高不下。大量研究表明，肿瘤内一小群被称为癌症干细胞(cancer stem cells, CSCs)的细胞与癌症的发生、繁殖、治疗抵抗和复发有关。当癌症恶化时，肿瘤内的CSCs倾向于异常上调几种干细胞相关因子，包括锌指E-Box结合同源盒1 (ZEB1)，以促进治疗耐药性。因此，明确肝脏CSC的机制无疑将促进对HCC发病机制的深入了解，也将有助于开发更有效的靶向治疗方法。

长链非编码rna (Long noncoding RNAs, lncRNAs)是基因表达的重要调节因子，在人类基因组中其数量超过蛋白质编码基因。然而，人们对大多数lncRNA的作用有所忽视，并且有人认为大多数lncRNA可能是无功能的。体外和体内研究表明，几种保守的lncRNA在各种生理和病理过程中起着至关重要的作用。保守性似乎具有高度的功能重要性，探索保守IncRNA在各种生物学过程中的功能，特别是在癌症中，对于确定有效的治疗靶点是非常有意义的。

lncRNA的功能性作用机制极其复杂，涉及不同的lncRNA-分子相互作用。一些lncRNA与染色质相互作用并招募染色质修饰因子来激活或抑制转录。一些含有蛋白质相互作用结构域的lncRNA作为蛋白质形成复合物和正常功能所需的支架。其他一些lncRNA可能与RNA相互作用。然而，新的分子机制仍然难以捉摸，需要更多的研究来全面阐明lncRNA的生物学特性，以促进以lncRNA为中心的治疗策略的发展。

研究过程

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在这里，研究人员通过体外细胞系、体内裸鼠和HTVI HCC小鼠模型，通过调节ZEB1核转运，发现了保守lncRNA DIO3OS作为HCC干细胞的重要调节因子。研究人员对DIO3OS调控的肿瘤表型(包括增殖和运动)的研究结果与之前的研究结果基本一致，提示DIO3OS在HCC中具有强大的肿瘤抑制作用。与增殖相比，研究人员观察到肝癌干性受到更显著的抑制，这与ZEB1作为DIO3OS的主要下游效应物的鉴定一致。

研究结果表明，DIO3OS主要调控肝癌细胞的干性，同时中度影响肝癌细胞的增殖。这一观察结果与之前在其他癌症中发现的结果一致，DIO3OS可调节转移和放射敏感性，而这些与干性密切相关。除了肿瘤的发生和进展，DIO3OS在生理过程中也发挥着重要作用。

研究人员还发现DIO3OS可以以反式方式调节ZEB1，并且ZEB1在肥胖中很重要，这表明DIO3OS也可能通过反式调节ZEB1促进肥胖。

研究人员发现DIO3OS可以通过调节ZEB1 mRNA的亚细胞定位来调节ZEB1的蛋白水平，而不是mRNA水平。因此，本研究开启了对lncRNA-ZEB1轴的新见解，为深入理解基于lncrna的癌症生物学铺平了道路。NONO是DIO3OS调控ZEB1所必需的。以往的研究表明，NONO几乎只在核旁斑点中观察到，并且被发现在mRNA的核滞留中起重要作用。令人惊讶的是，研究人员发现NONO也可以与ZEB1 mRNA相互作用，但它介导了ZEB1 mRNA的出核而不是保留在细胞核内，这提示了NONO在mRNA生物学中的新功能。研究NONO的核输出功能机制具有重要意义。

DIO3OS在HCC干性中的作用机制

研究意义

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综上所述，DIO3OS在癌症中广泛下调，并强烈抑制肝癌的干性。机制上，DIO3OS与NONO结合，降低了其促进ZEB1 mRNA出核的作用，从而抑制ZEB1蛋白翻译和抑制干性。本研究揭示了lncRNA的一种新的作用机制，可以更好地了解癌症的发病机制，从而为开发与lncRNA相关的治疗提供可能性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301983

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。