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重磅!北京大学郑铭团队发现心血管疾病治疗新靶点

首页 » 《转》译 2023-06-25 转化医学网 赞(2)
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导读
导读:进行性心脏纤维化可导致心室壁僵硬、心功能障碍,并最终导致心力衰竭,但其潜在机制尚不清楚。PDCD5(程序性细胞死亡5)在包括心脏在内的组织中普遍表达;然而,PDCD5在心脏纤维化中的作用在很大程度上是未知的。

近日,北京大学医学部郑铭团队在《Circulation Research》发表了题为“TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post–Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3”的研究论文,该研究旨在探讨PDCD5在心脏纤维化发病机制中的可能作用和潜在机制。该研究在心肌纤维化患者的血清、心肌梗死后纤维化小鼠的心脏组织以及受Ang II(血管紧张素II)-或TGF-β1(转化生长因子-β1)刺激的心脏成纤维细胞中,发现PDCD5水平升高。在心脏成纤维细胞中过表达PDCD5或用PDCD5蛋白处理可降低TGF-β1刺激下促纤维化蛋白的表达,而敲低PDCD5可增加纤维化反应。


https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596

研究背景

 01 

鉴定进行性心脏纤维化的新抑制因子可能为多种纤维化相关心血管疾病(如心肌梗死和心力衰竭)的干预提供新的治疗靶点。在这项研究中,研究人员提供证据证明PDCD5是心肌梗死后心脏纤维化的关键负反馈因子。研究人员发现心肌纤维化患者的血清、心肌梗死后小鼠心脏的纤维化区域以及受Ang II-或TGF-β1刺激的心脏成纤维细胞中PDCD5升高。SMAD3直接调控心肌纤维化过程中PDCD5的表达。PDCD5的上调抑制了心肌成纤维细胞对纤维化刺激的纤维化反应,而PDCD5的下调则提高了心肌成纤维细胞对纤维化的反应。更重要的是,PDCD5蛋白治疗也有效缓解了纤维化反应。从机制上看,PDCD5通过与HDAC3相互作用,促进HDAC3泛素化,从而在纤维化过程中抑制HDAC3蛋白,从而调控心脏纤维化。功能上,成纤维细胞特异性敲入Pdcd5可改善心肌梗死后小鼠的心脏纤维化并改善心功能,而过表达HDAC3可消除Pdcd5敲入引起的心脏纤维化和功能改善。

总之,体内和体外数据表明,PDCD5是心脏纤维化过程中SMAD3的新靶点,通过促进HDAC3泛素化,作为抑制因子负性调节心肌梗死后的纤维化过程。

研究过程

 02 

研究人员之前研究了PDCD5在心肌细胞中的功能。研究发现,在心肌肥厚期间,活化T细胞c2的核因子升高了PCDC5,心肌细胞特异性PDCD5敲除小鼠出现了严重的心肌肥厚。PDCD5的上调通过稳定心肌细胞SERCA2a蛋白增加肌浆网钙含量,从而减轻超负荷引起的心肌肥厚,改善心功能。在目前的心脏成纤维细胞研究中,研究人员试图培育成纤维细胞特异性的PDCD5基因敲除小鼠,但很难获得存活的纯合子,这表明PDCD5在成纤维细胞中可能比在心肌细胞中更重要。鉴于心肌细胞中PDCD5的蛋白水平远高于成纤维细胞,研究人员推测成纤维细胞中PDCD5的变化比心肌细胞中发挥更重要的作用。PDCD5在心脏不同类型细胞中的相对重要性和具体调控机制有待进一步研究,从而准确评估PDCD5在不同心脏疾病中的翻译视角。

HDAC是一个表观遗传调控酶家族,通过诱导组蛋白去乙酰化修饰染色体结构和调节基因表达,在纤维化疾病中发挥重要作用。研究发现,心脏成纤维细胞中PDCD5过表达导致HDAC3蛋白水平降低,而PDCD5缺乏导致HDAC3蛋白水平升高。此外,过表达PDCD5可减少TGF-β1诱导的HDAC3蛋白的升高。另外,HDAC3特异性抑制剂RGFP966或泛hdac抑制剂TSA抑制HDAC3可阻断PDCD5缺乏诱导的纤维化反应,这表明HDAC3参与了PDCD5介导的心脏纤维化。研究人员还发现PDCD5与HDAC3相互作用并介导HDAC3的泛素依赖性降解。AAV9在PDCD5敲入小鼠中上调HDAC3的体内实验表明,心肌梗死后心肌纤维化和功能障碍明显加重,支持PDCD5通过抑制HDAC3改善心肌纤维化。另外,研究人员观察到TGF-β1刺激增加了细胞核中PDCD5与HDAC3的易位和相互作用。


PDCD5抑制心脏纤维化进展的机制示意图

研究意义

 03 

总之,该研究证明了PDCD5作为一种体内平衡介质,通过传递负反馈来调节心脏纤维化过程。该研究结果表明,在大量心脏纤维化患者中,血清PDCD5水平升高,以及在小鼠模型中,PDCD5过表达有效预防心肌梗死后不良心脏重构的能力。因此,该研究提出PDCD5是与纤维化重塑相关的心血管疾病的一个新的治疗靶点。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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