点赞！超5000种！哈佛大学医学院构建非小细胞肺癌靶向药物组合集

近日，哈佛大学医学院研究人员在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“A landscape of response to drug combinations in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究构建了一个大型数据集，筛选了81个非小细胞肺癌细胞系的5000多种靶向药物组合。该研究分析揭示了肿瘤模型反应的深刻异质性并分析了组合效应的遗传和细胞网络决定因素。此外，该数据集将为对抗癌药物组合开发感兴趣的科学界，以及对系统发现癌细胞协同作用的计算建模方法的发展，提供一个通用的基础资源。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39528-9

研究背景

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许多病理的现代治疗方法包括使用药物组合以获得更好的疗效和降低患者的全身毒性。药物组合经常用来治疗微生物感染。另外，基于几十年来的经验临床发现，药物组合也经常是抗癌治疗的一部分。合理设计的靶向药物现已被批准用于治疗多种癌症，但绝大多数患者仍然首先使用“经典”基因毒性化疗药物的组合进行治疗。靶向药物有时与传统的细胞毒性药物联合使用:例如，靶向药物曲妥珠单抗(一种抗HER2的抗体)与紫杉烷联合使用，以获得更高的治疗HER2乳腺癌的疗效。目前，只有少数完全合理设计的靶向药物组合用于治疗癌症。然而，最近有一些著名的成功案例:在雌激素受体(ER)阳性乳腺癌中，将CDK4/6抑制与雌激素受体(ER)定向治疗相结合比其他治疗方法更有益。BRAF和MEK1/2抑制剂联合使用改善了黑色素瘤的疗效。许多其他靶向组合目前正在临床试验中进行测试。

虽然联合靶向药物可以提高益处，但由于对潜在细胞过程的理解有限，药物组合的合理开发仍然受到阻碍。现在有充分的证据表明，即使在分子分层的患者中，靶向抗癌治疗的反应也存在异质性。事实上，在应答最好的患者队列中，应答情况仍有很大差异，要么治疗初期效率低下(先天耐药)，要么持续时间有限且不可预测(获得性耐药)。目前尚不清楚靶向药物的联合治疗是否会显示出应答的异质性，或允许采用更广泛的治疗方案。即使对于靶向药物，另一个关键问题也是毒性。为了获得比单药更高的疗效并最大限度地减少全身毒性，在癌细胞中具有特异性协同作用的药物组合在概念上很有吸引力，即使在患者队列中获得有效的联合作用并不需要协同作用。

研究过程

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在本文中，研究人员描述了81个NSCLC高度特征性的细胞系中，对超过5000种药物组合进行的一个非常大的组合药物筛选的结果，其中一些药物在另外的验证筛选中进行了进一步测试。通过挖掘已发表的药物组合的文献，并使用细胞环路知识，研究人员证明了数据和分析策略的有效性。总体而言，研究人员捕获了大量已知协同事件，这些事件与先验知识一致。其中一部分得到了对NSCLC患者肿瘤数据的综合关键分析的支持，提示了潜在的转化相关性。

为了确保筛查结果的稳健性，研究人员使用与初次大规模筛查不同的活细胞检测进行了小规模验证筛查。此外，研究人员在与主筛选不同的机构进行了验证筛选。研究人员发现，每个核心药物与预期不同细胞系中的药库药物均有很强的协同作用。与此一致的是，研究人员观察到最常见的协同组合在验证筛选中被重新捕获。总之，这些结果支持了主要数据集的稳健性。

为了优先考虑毒性较小的药物组合，研究人员在一对永生型非癌细胞系上测试了验证筛选中使用的29种药物组合，并确定了其中的一个子集，它们对癌细胞系有选择性的有效或协同作用。然而，考虑到使用细胞系进行毒性研究的明显局限性，研究人员需要进一步的体内实验来评估它们的毒性，并进一步确定用于转化研究的组合的优先次序。

研究筛选策略概述

研究意义

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总之，这项工作构建并分析了一个规模庞大的肺癌药物组合数据集。对于此数据集，科学界完全可以访问，大大扩展了以前公开可用的用来挖掘和建模的药物组合资源。使用这里的数据还可以执行更多的分析。除此之外，研究人员希望这些数据将推进其他分析和新的计算方法的开发，从而推进关于药物组合结果的预测，并加深我们对癌症中有益药物相互作用的基础规则的理解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39528-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。