【Science Advance】罕见肝癌的蛋白质为癌细胞的基础生物学和药物敏感性提供了新的见解

6月21日，来自洛克菲勒大学的Sanford M. Simon团队，在《Science Advance》上发表了名为“Disruption of proteome by an oncogenic fusion kinase alters metabolism in fibrolamellar hepatocellular carcinoma”的研究论文，论文对纤维化肝细胞癌（FLC）的癌细胞蛋白质的观察，有助于解释纤维层的一些生理变化，以及一些病理变化 - 包括高水平的氨，这是纤维层状癌死亡的主要原因。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg7038

研究背景

纤维化肝细胞癌（FLC）是一种原发性肝癌，主要影响青少年和年轻成年人。据报道，5年生存率为33.6％至42.6％，尽管最近一项研究对许多患者进行了分子确诊，发现5年生存率较高，为62.2％。目前还没有批准对FLC进行系统治疗。FLC被列为非糜烂性肝细胞癌（HCC）的一个亚型。因此，尽管FLC具有独特的分子病理学特征，但FLC患者还是用治疗HCC的方法进行治疗。FLC的一个严重并发症是高氨血症脑病，与高死亡率有关。

尽管FLC是一种相对罕见的癌症（五百万分之一），但它有明确的组织病理学和一致的分子病理学。因此，不同患者的编码和非编码转录组的变化聚集在一起，远离相邻正常人的转录组，而且它也远离其他肝脏肿瘤的转录组。FLC的统一性使其成为探索癌症致病性的有利工具。癌症生物学的几个关键进展来自于对这种罕见但定义明确的癌症的研究。表征的精确性促进了对一般原则的阐明。虽然肿瘤抑制基因对许多癌症的意义现在已被广泛重视，但它们是从研究一种同样罕见的癌症--视网膜母细胞瘤中发现的。异柠檬酸脱氢酶的突变现在对许多癌症都进行了探索，但它们首次在一种罕见的胶质母细胞瘤中被定性。

研究过程

在研究中，基于质谱分析法（MS）的蛋白质组学和代谢组学发现，与邻近的非转化肝组织相比，FLC肿瘤组织的蛋白质组有明显的变化。这些变化阐明了FLC的一些关键机制细节。证明FLC是一种非常统一的疾病。蛋白质组的变化在不同的病人之间是一致的，并与相邻的正常组织隔离开来。蛋白质组也与其他肝脏病变的蛋白质组分离开来。这证实了FLC的独特性质。

在以前的不可知药物再利用筛选中，有一些治疗方法没有被预测为对FLC有疗效。这些药物没有一个共同的靶点，因此，它们的疗效是出乎意料的。肝脏细胞通过使用二磷酸盐葡萄糖醛酸转移酶1（UGT1）家族增加糖类来修改7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）。MS不能区分UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9和UGT1A10，但是，它们一起在蛋白质水平上下降（log2=-5.43）。我们以前曾观察到UGT1A1在转录组水平上下降（log2 = -1.68）。这种酶也负责组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的输出，这将进一步扩大伊立替康和HDAC抑制剂在FLC细胞和正常肝脏间的治疗窗口。有许多癌症抵制多种治疗药物，因为它们增加了代谢或输出药剂运输工具的能力。在这里，我们看到的是相反的有利的结果：FLC的敏感性增强是无法代谢药剂的结果，因此药剂会累积起来。

FLC发病机制的一个关键可能来自于这里的发现，FLC患者样本显示许多参与糖酵解的蛋白质增加。FLC中线粒体数量的改变以前就有过报道。鉴于越来越多的证据表明许多癌症的发病机制需要代谢处理的改变，糖酵解是值得关注的。

己酮酶（HK 2）。（在FLC中增加log2=4.97）是肿瘤发生和维持所必需的，对细胞内葡萄糖的平衡至关重要。在小鼠模型中，HK2已被证明对K-Ras驱动的肺癌和ErbB2驱动的乳腺癌的启动和持续维持至关重要。在成年人类中，它主要在心脏、脂肪组织和肌肉中表达。然而，最近的一项调查发现，它在The Cancer Genome Atlas中的33种癌症中过度表达。因此，人们对开发选择性地针对这些途径的治疗方法越来越感兴趣。

FLC肿瘤的蛋白质组的许多改变都在线粒体中，包括参与氨代谢和尿素循环之间的互动的酶。氨的产生和消耗是由我们发现的FLC细胞中改变的途径驱动的。肝脏占所有系统氨代谢的70%。肝脏消耗氨的一半是通过氨甲酰磷酸酯合成酶（CPS1），它将氨和碳酸氢盐催化成碳酰磷酸盐。然后，鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OTC）将其与鸟氨酸结合，制成瓜氨酸。FLC已被描述为 "获得性"鸟氨酸转氨酶缺乏症。在其他由突变产生的OTC缺陷的例子中，多余的氨基甲酰磷酸盐从线粒体中扩散出来，然后被代谢掉。我们观察到，在FLC肿瘤中，每一种代谢产物都会增加：氨基甲酰磷酸盐（增加log2=7.15），然后是二氢酸盐（增加log2=8.21）以及乳清酸（增加log2=4.16）。对FLC患者的医疗记录的检查发现，所有被检测的患者（n = 9）的乳清酸水平比正常范围增加了10倍或更多。我们的结果表明，FLC中的高氨不太可能仅仅是由于肝脏不能消耗氨，而是FLC产生氨的具体原因，这可能解释了乳果糖（针对在肠道内捕获氨）在治疗FLC中的无效性。因此，我们和其他人已经转向使用氨的清除剂，如苯甲酸钠和精氨酸。这些药剂可以针对组织和血清中的氨，而不像乳果糖那样只清除肠道中的氨。目前的蛋白质组数据有助于解释需要这些治疗的病理变化。

对FLC肿瘤线粒体中蛋白质表达改变的观察，既为治疗提供了诱人的潜在目标，也为区分哪些患者有患高氨血症脑病的风险提供了预后分析的可能性。在FLC中观察到的特定糖酵素的一致改变可能使癌症中的代谢依赖性更容易被阐明。

研究意义

长期以来，医生们一直对纤维层状癌的核心谜团感到困惑现在，发表在《Science Adanvance》上的新研究或许可以解释这个谜团，其研究结果表明纤维层的氨峰值至少部分来自肿瘤本身。通过精确定位纤维层状肿瘤特有的蛋白质和代谢物，科学家们还为这些癌细胞的基础生物学和药物敏感性提供了新的见解。

研究人员希望他们的发现最终可能对癌症生物学和氨代谢的更广泛研究产生影响。这不是第一次对一种罕见癌症的意图研究产生广泛适用的果实。肿瘤抑制基因最初是在罕见的视网膜母细胞瘤中发现的;现在与许多癌症有关的一种特定酶首先在罕见的胶质母细胞瘤中表征。本研究通过观察一种罕见癌症的氨代谢，可能为科学发现开辟未知的途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38921-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。