【柳叶刀】新突破！服用阿司匹林与肝细胞癌风险降低高度相关

据报道，在美国，诊断为NAFLD相关HCC的患者数量以每年9%的速度增长，估计NAFLD最终可能成为肝癌的主要原因。NAFLD无疑将成为全球公共卫生讨论中最受关注的话题之一。然而，尽管在临床试验中提出的几种新药已经显示出对改善NAFLD有一定的益处，但一种有效的药物尚未得到食品和药物管理局的批准。因此，开发一种有助于预防NAFLD相关HCC的治疗方法仍然是迫切关注的问题。

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00242-0/fulltext

研究背景

01

由于其抗炎特性，阿司匹林在慢性炎症癌症中的化学预防作用已被广泛研究。例如，阿司匹林被推荐用于结肠直肠癌的一级预防作为HCC发展过程中众所周知的过程之一，肝癌的发生与慢性肝脏炎症基本相关，越来越多的数据表明阿司匹林可被考虑用于HCC的化学预防。例如，在我们之前的研究中，我们报道了每日阿司匹林治疗与慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染或慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者发生HCC的风险降低有关然而，关于阿司匹林在NAFLD患者中的化学预防作用的临床研究仍然缺乏。

新的实验室和动物研究表明，抗血小板治疗，如阿司匹林，可以降低NAFLD诱导的HCC的风险。在动物模型研究中，T细胞导向的免疫反应在NAFLD进展和肝癌发生中发挥了关键作用，血小板与免疫反应密切相关抗血小板治疗可有效降低NAFLD的严重程度、免疫细胞浸润及HCC的发生。在一项前瞻性队列研究中，发现每日阿司匹林治疗与活检证实的NAFLD患者纤维化进展风险降低相关。然而，阿司匹林治疗预防NAFLD相关HCC的临床证据仍然有限，数据仅来自某些亚组分析。虽然NAFLD患者中HCC的发生率一般较低，但出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高的老年患者已被分类为高危人群。因此，我们旨在开展一项基于人群的队列研究，以调查NAFLD患者(包括高危患者)每日阿司匹林治疗与HCC风险的关系。

研究方法

02

NHIRD中NAFLD的医院验证研究

由于在这项NHIRD研究中使用了ICD代码来识别NAFLD患者，因此我们进行了一项基于医院的验证研究，以确认NAFLD患者选择的过程。我们筛选了2009 - 2011年台中退伍军人总医院所有诊断为ICD 571.8的患者，排除了任何恶性肿瘤、HBV感染、HCV感染、其他感染性肝炎、HIV感染、过量饮酒/酒精相关疾病、中毒性肝炎、胆汁性肝硬化或自身免疫性肝炎的患者。在最终确定的594例NAFLD患者中，578例(97.8%)患者接受了肝脏超声检查，569例(95.8%)患者超声诊断为脂肪肝。此外，无法直接从NHIRD获得血清ALT等详细的实验室数据。由于肝保护剂(如水飞蓟素、肝水解液和双酒石酸胆碱)仅对需要满足血清ALT升高标准的患者报销，因此我们使用肝保护剂处方作为血清ALT升高的替代标记物。在这项以医院为基础的验证研究中，肝保护剂使用者血清ALT的中位水平显著高于非使用者(101.5 [IQR: 66.2-144.0] vs. 37.0 [IQR: 23.0-62.0] U/L)。在NHIRD研究中，NAFLD的诊断和血清ALT升高都可以得到验证。

研究人群和高危患者队列

我们从数据库中筛选了145212例NAFLD患者，没有发现缺失值。根据台湾国民健康保险报销标准，长期每日服用阿司匹林是抗血小板治疗的适应症，这一适应症至今没有改变。由于在台湾，定期服用者可以在3个月的时间内获得可重新配药的处方，因此我们在本研究中采用连续90天的纳入标准纳入常规阿司匹林服用者。连续每日接受阿司匹林治疗90天及以上的患者被确定为阿司匹林治疗组，而未接受抗血小板治疗的患者(定义为研究期间累计剂量≤90天)被分配到未治疗组。将指标日期与随访开始相匹配后，排除任何恶性肿瘤(包括HCC和其他类型的癌症)、慢性HBV感染、慢性HCV感染、其他感染性肝炎、HIV感染、过量饮酒/酒精相关疾病、中毒性肝炎、胆汁性肝硬化或自身免疫性肝炎患者。为了避免任何观察性偏倚，我们还排除了在随访期间一年中至少一次没有要求就诊的患者。最终，33,484名连续接受每日剂量阿司匹林90天或更长时间的患者和55,543名未接受抗血小板治疗的患者分别被招募到治疗组和未治疗组。

在整个患者队列中选择研究参与者。HBV =乙型肝炎病毒，HCV =丙型肝炎病毒，HIV =人类免疫缺陷病毒，NAFLD =非酒精性脂肪性肝病

研究成果

03

研究参与者

在最终纳入结果分析的NAFLD患者中，分别有33,484例和55,543例患者被分为阿司匹林治疗组和未治疗组。治疗组的中位年龄为63.5岁，男性比例略低于女性(47.4%对52.6%)。绝大多数患者(98.4%)的处方剂量为100mg或更少，这是临床上用于预防心血管事件的水平。在研究期间，阿司匹林治疗的中位持续时间相当长:8.4 (IQR: 5.0-11.5)年。一小部分代偿性或失代偿性肝硬化患者在开始常规阿司匹林治疗时被诊断出来。根据现实世界的数据，患者血清ALT升高的百分比很小(8.7%)。与未治疗组相比，阿司匹林治疗组患主要心血管相关疾病的比例明显更高。然而，经IPTW调整后，两个研究组的基线协变量平衡良好，即标准化平均差均< 0.1。

整个患者队列中研究参与者的人口学特征

高危患者的敏感性分析

高危患者HCC发生率较高，阿司匹林治疗可能更有助于HCC的化学预防。因此，我们在高危患者队列中进行了几项敏感性分析。首先，对每个亚组患者进行多变量分层分析。由于一些医疗条件可能随着时间的推移而发生变化，我们还进行了时间敏感性分析:将患者纳入的年份分为1997-2000年、2001-2004年和2005-2011年三个时期，其中不同时期的病例数是平衡的。在所有患者亚组中，阿司匹林治疗与降低HCC风险之间的关联都得到了验证(所有hr < 0.1)。此外，几乎所有患者亚组，包括年龄≤65岁、女性或男性、无代偿性肝硬化、无肝功能失代偿、无糖尿病、是否高脂血症、是否高血压、是否使用二甲双胍、是否使用他汀类药物，均达到统计学意义。在相互作用分析中，我们没有发现阿司匹林治疗与亚组因素之间有统计学意义的相互作用(补充表S5)。其次，使用治疗组患者的时变模型，阿司匹林治疗仍然与HCC风险降低独立相关(调整后风险比0.37 [95% CI, 0.28-0.50];P < 0.001)，与未使用阿司匹林(阿司匹林停药)相比。第三，为了评估阿司匹林使用与HCC风险之间的时间依赖性效应，在一个多变量回归模型中评估了不同治疗时间阿司匹林使用者的HCC风险，该模型包括年龄、性别、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、糖尿病、高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、脑血管疾病、心律失常、外周血管疾病、二甲双胍使用和他汀类药物使用。与非阿司匹林使用者相比，短期(3个月至< 1年)阿司匹林使用者的HCC风险可能降低(调整后风险比0.72 [95% CI, 0.54-0.98];P = 0.013)。此外，与短期阿司匹林使用者相比，使用阿司匹林1至< 3年的HCC风险降低(调整后HR 0.71 [95% CI, 0.50-1.01];P = 0.058)和≥3岁(调整后HR 0.64 [95% CI, 0.44-0.91];P = 0.013)。

高危患者队列中阿司匹林治疗与肝细胞癌发展相关性的亚组敏感性分析。HR =风险比

高危患者的主要出血风险

根据国际上关于抗血小板治疗中大出血风险评价的标准31,32，颅内出血和消化性溃疡出血均为本研究测量的安全性结局。在10年的时间里，阿司匹林治疗组颅内出血的累积发生率与未治疗组相似(2.23% [95% CI, 1.78-2.67%] vs. 1.98% [95% CI, 1.45-2.51%];P = 0.259)。然而，阿司匹林治疗组10年消化性溃疡出血(PUB)的累积发生率(8.63% [95% CI, 7.77-9.48%] vs. 6.44% [95% CI, 5.64-7.23%])显著高于未治疗组(10年)，但发生率不高;P < 0.001)， PUB被定义为消化性溃疡疾病的主要诊断，最终将导致住院和输血。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00242-0/fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。