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【Cell子刊】暨大联合中大发布：可增强结直肠癌的免疫检查点治疗的新机制

首页 » 《转》译 2023-10-23 转化医学网赞(2)

导读	免疫检查点阻断疗法对大多数结直肠癌（CRC）患者仍然无效。免疫原性细胞死亡（ICD）能够释放关键的免疫刺激信号，以驱动有效的抗肿瘤免疫，这可用于增强免疫检查点抑制剂的作用。

10月21日，暨南大学张海鹏、江振友和中山大学李凯联合在期刊《Cell Reports》上发表题为“Targeting VCP potentiates immune checkpoint therapy for colorectal cancer”的研究论文，研究显示VCP调节PD-L1表达的分子机制，并表明VCP的抑制有可能提高免疫治疗CRC的疗效。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01330-X#%20

研究背景

抑制免疫调节检查点，例如PD-1-PD-L1轴，是各种组织学类型癌症免疫治疗的最前沿。免疫检查点阻断（ICB）治疗已在微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌（CRC）中显示出活性，其通过体细胞或种系错配修复蛋白功能的丧失积累突变，并在其MHC I类分子上呈递新抗原，从而使 T 细胞能够识别并变得活跃。然而，最近的一项研究表明，接受帕博利珠单抗治疗的 MSI-H CRC 患者中有 29.4% 仍然发展为进展性疾病。更重要的是，MSI-H CRC仅占CRC的一小部分，而ICB治疗对微卫星稳定（MSS）CRCs基本上无效。因此，迫切需要新的策略来加强CRC中的ICB反应。很明显，预先存在的肿瘤环境会影响对检查点抑制剂治疗的反应。本质上缺乏抗原或缺乏T细胞的肿瘤通常对抗PD1无反应。因此，在免疫抑制或免疫贫瘠的肿瘤内创造免疫原性环境的疗法有可能赋予随后的检查点阻断的临床疗效。

研究进展

鉴于我们对VCP的抑制诱导PD-L1上调的观察，我们假设VCP的抑制可能与抗PD1协同重塑肿瘤微环境。事实上，我们观察到，与单一疗法或对照组相比，用CB-5083和抗PD1治疗携带CT26肿瘤的免疫功能正常的小鼠显著抑制了肿瘤生长，而不会增加小鼠体重损失（图5A-5C）。流式细胞术分析显示，CB-5083单独治疗或联合抗PD1可促进肿瘤中的DC活化（图5D）。重要的是，我们观察到联合治疗显著增加了免疫细胞（CD45）的比例，特别是CD8 T细胞，并且对CD4 T细胞没有影响（图5E，5F）。此外，联合治疗增加了CD8 T细胞产生颗粒酶B（GzB）（图5G），表明VCP抑制剂与ant-PD1联合增强T细胞功能。

VCP 抑制剂加抗-PD1 调节免疫环境

为了探索CB-5083与抗PD1联合使用是否可以调节晚期CRC肿瘤的免疫微环境，用CB-5083和抗PD1单独或联合治疗具有大而已确定肿瘤（CT26在∼300mm 3）的小鼠（图5H）。与单药或对照组相比，两种药物的共同给药显著抑制了肿瘤生长，而小鼠体重没有额外的损失（图5I）。同样，免疫荧光染色显示，与单一药物相比，用CB-5083 /抗PD1治疗的小鼠肿瘤的肿瘤浸润CD8 T细胞群显著增加（图5J和5K）。这些发现共同表明，VCP抑制剂和ant-PD1的组合在早期或晚期CRC肿瘤中表现出免疫平衡的倾斜，有利于抗肿瘤免疫。

研究结论

在这项研究中，我们证明了VCP抑制会触发ICD。此外，我们阐明了VCP作为ERAD的关键调节器如何调节PD-L1表达。最后，我们评估了添加VCP抑制剂以提高免疫疗法作为CRC治疗的潜在有效联合疗法的疗效。