首次揭示！上海交通大学研究发现促进肿瘤进展的潜在机理

12月20日，上海交通大学柴佩韦、范先群及贾仁兵共同通讯在Nucleic Acids Research 上在线发表题为“Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m1A  demethylation of SP100A”的研究论文，该研究结果表明，ALKBH3依赖性的m1A去甲基化对于PML核体的形成至关重要，从而提供了一种新的治疗策略，其中“靶向m1A重编程策略”对肿瘤治疗是有效的。

https://doi.org/10.1093/nar/gkad1193

研究背景

 01 

RNA修饰被多种酶修饰或去除，这些修饰在基本的分子机制中发挥作用。N1-甲基腺苷 （m1A） RNA 修饰的精确时间和空间调控对于表观基因组稳态至关重要。重要的是，m1A RNA 甲基化阻断了 Watson-Crick 界面，从而影响了 RNA 二级结构和蛋白质-RNA 相互作用，这在 tRNA、rRNA、mRNA 和线粒体 RNA 中观察到。动态 m1A 甲基化由甲基转移酶（写入器：TRMT6、TRMT61A、TRMT61B 和 TRMT10C）、去甲基化酶（橡皮擦：ALKBH1 和 ALKBH3）和 RNA 结合蛋白（读取器：YTHDF）介导。迄今为止，新出现的证据表明，动态 m1A 甲基化在生物过程中起着至关重要的作用，包括基因表达、RNA 稳定性和翻译功效。例如，ALKBH3介导的m1A去甲基化对于Aurora A表达至关重要，Aurora A调节哺乳动物细胞中的纤毛生成。

值得注意的是，m1A甲基化参与多种癌症的致癌作用，包括胃肠道癌、口腔鳞状细胞癌、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤。此外，异常的m1A甲基化会触发多种致癌事件，包括代谢重编程、胶原蛋白产生和tRNA衍生小RNA的产生。值得注意的是，m1A 去甲基化酶 ALKBH3 的表达增加在许多癌症中经常观察到，并加速恶性增殖和侵袭。值得注意的是，几项全基因组筛选研究已经证明了超过 ∼500 个显著的 m1A 结合位点;然而，这些m1A甲基化修饰在致癌作用中的潜在功能仍然知之甚少。

研究进展

 02 

为了探索 ALKBH3 的致癌功能，我们使用两个单独的 shRNA 沉默 ALKBH3 表达（图 2A 和 B）。一致地，在ALKBH3缺陷细胞中观察到m1A水平显著增加（图2C）。此外，ALKBH3沉默导致所有测试的眼部黑色素瘤细胞的细胞生长（图2D）和集落形成能力（图2E和F）显著减弱。此外，敲低ALKBH3导致迁移能力降低，如Transwell测定所证明的那样（图2G和H）。这些数据支持这样一个事实，即 ALKBH3 是眼部黑色素瘤体外恶性增殖和转移的必要致癌因子。为了评估它们在体内的肿瘤形成能力，我们将对照和ALKBH3沉默的92.1黑色素瘤细胞（荧光素酶标记）注射到裸鼠中，并在原位异种移植模型中监测肿瘤生长。生物发光成像显示，ALKBH3缺陷的眼部黑色素瘤细胞的信号强度弱于对照细胞（图2I）。此外，ALKBH3沉默组中异种移植物的平均重量下降了约80%（图2J）。综上所述，这些实验表明，ALKBH3在眼部黑色素瘤的体外和体内肿瘤发生中起致癌作用。

ALKBH3 在体外和体内加速眼部黑色素瘤的肿瘤发生

研究结论

 03 

本研究，我们发现组蛋白乳酸化通过去除SP100A的m1A甲基化，增强ALKBH3表达，同时减弱肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白（PML）凝聚物的形成，促进癌症的恶性转化。首先，由于组蛋白乳酸化水平过高，ALKBH3 在高危眼部黑色素瘤中特异性上调，指的是 m1A 低甲基化状态。此外，多组学分析随后确定 PML 小体的核心成分 SP100A 是 ALKBH3 的下游候选靶点。在治疗上，ALKBH3 的沉默在体外和体内均对黑色素瘤表现出有效的治疗效果，这可以通过 SP100A 的耗竭来逆转。从机制上讲，我们发现 YTHDF1 负责识别 m1A 甲基化的 SP100A 转录本，从而提高其 RNA 稳定性和翻译功效。

总而言之，我们最初证明了m1A修饰是肿瘤抑制基因表达所必需的，扩展了目前对肿瘤进展过程中动态m1A功能的理解。此外，我们的结果表明，乳酸化驱动的 ALKBH3 对于 PML 核凝合物的形成至关重要，这架架我们对 m1A 修饰、代谢重编程和相分离事件的知识桥梁。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1093/nar/gkad1193

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。