再取进展！苏州大学发文揭示抑制胃癌增殖和转移新机制

2024年1月16日，苏州大学陈卫昌、石通国共同通讯在《Cell Death Discovery》上发表文章“HOOK3 suppresses proliferation and metastasis in gastric cancer via the SP1/VEGFA axis”，研究结果表明，HOOK3通过调节SP1/VEGFA通路，在抑制GC细胞的生长、迁移、侵袭和存活中发挥作用。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01808-8

研究背景

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根据最新的 GLOBOCAN 报告，2020 年有 1,089,000 例胃癌 （GC） 新病例，其中 769,000 例与 GC 相关的死亡。因此，它被列为癌症相关死亡的第四大常见原因。通过内窥镜检查、手术和标准化疗等多种方法，胃食管癌患者的预后有所改善。然而，晚期胃肠道和转移患者仍面临不良预后。因此，迫切需要探索GC诊断和治疗的新靶点。

钩微管拴系蛋白 3 （HOOK3） 是人钩微管拴系蛋白家族的成员，最初于 2001 年报道。据报道，HOOK3 是一种接头蛋白，可将细胞器与微管连接起来，并参与高尔基体复合体的结构和定位。近年来，有证据表明 HOOK3 与各种恶性肿瘤的发展之间存在相关性，包括前列腺癌、骨髓增生异常综合征 （MDS）、非小细胞肺癌和甲状腺状癌。例如，高水平的HOOK3蛋白表达与前列腺癌晚期肿瘤分期和高增殖指数呈正相关。HOOK3表达被证明是前列腺癌预后不良的独立预测因子。张学红等发现，HOOK3-FGFR1融合基因参与MDS的发病机制，激活NF-κB通路。然而，HOOK3在GC中的表达和生物学功能尚不清楚。

研究进展

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为了评估HOOK3对体内GC肿瘤增殖的影响，我们通过在MKN-28细胞中引入稳定的HOOK3过表达来建立异种移植小鼠模型。通过利用肿瘤成像技术和肿瘤体积的测量，我们的研究结果明确表明，HOOK3的过表达对体内肿瘤生长具有显著的抑制作用（图6A）。此外，与对照组相比，HOOK3过表达组的异种移植组织显示出Ki67和VEGFA的表达水平显著降低（图6B）。此外，与对照组的肿瘤相比，HOOK3过表达组的异种移植组织表现出阳性末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色的显著增加（图6B）。为了更全面地研究 HOOK3 在 GC 体内转移中的潜在作用，我们通过引入经过基因修饰过表达 HOOK3 的 MKN-28 细胞创建了肺转移小鼠模型。图6C，D中的结果表明，HOOK3的过表达显著降低了这些细胞在小鼠肺部的转移潜力。在OE-HOOK3组中观察到的转移病灶数量显著减少。

HOOK3过表达抑制体内GC细胞的增殖和转移

研究结果

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在这项研究中，我们使用免疫组织化学 （IHC） 研究了 GC 组织中 HOOK3 蛋白的表达。我们的研究结果表明，HOOK3在GC组织中的表达水平相对较低。此外，HOOK3 表达与 GC 患者预后之间存在显著的负相关。抑制 HOOK3 导致 GC 细胞的增殖、迁移、侵袭和存活显著增加。相反，HOOK3的过表达具有相反的影响，减少了这些细胞过程。此外，体内测试显示有证据表明，HOOK3的过表达显著抑制了肿瘤的形成和GC细胞向肺部的扩散。从机制上讲，对RNA-seq数据的分析表明，敲除HOOK3导致GC细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达显着增加。此外，VEGFA 的上调抵消了 HOOK3 上调对 GC 细胞增殖、迁移、侵袭和存活的影响。此外，还发现特异性蛋白 1 （SP1） 表现出与 VEGFA 启动子区域结合的能力。此外，SP1的过表达成功抵消了HOOK3过表达对GC细胞VEGFA表达的抑制作用。

HOOK3在GC中调控VEGFA/SP1的机制

综上所述，本研究探讨了HOOK3在GC增殖、迁移、侵袭和存活过程中的作用和分子机制。本研究结果表明，HOOK3的上调通过调节SP1/VEGFA通路对GC的增殖、转移和存活具有抑制作用（图7）。因此，对 HOOK3-SP1-VEGFA 轴的策略干预具有作为解决 GC 的可行治疗策略的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01808-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。