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再发力!上海交通大学医学院季天海/杨朝勇/吴玲玲:揭示肿瘤免疫逃避新分子机制

首页 » 《转》译 2024-03-19 转化医学网 赞(2)
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导读
为了逃避免疫监视,肿瘤细胞在其膜表面表达外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 (ENPP1),从而降解细胞外环状 GMP-AMP (cGAMP),从而抑制干扰素基因的环状 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 刺激物 (STING) DNA 感应途径。为了充分了解这种肿瘤隐身机制,必须确定肿瘤微环境中是否也存在其他形式的具有水解cGAMP活性的ENPP1来调节这种先天免疫途径。

2024年3月18日,上海交通大学医学院季天海、杨朝勇、吴玲玲共同通讯在《Advanced Science》上发表题为“Tumor Exosomal ENPP1 Hydrolyzes cGAMP to Inhibit cGAS-STING Signaling”的研究论文,据报道,多种肿瘤来源的外泌体携带ENPP1,能水解细胞产生的合成2′3′-cGAMP和内源性2′3′-cGAMP,抑制免疫细胞中的cGAS-STING通路。此外,肿瘤外泌体ENPP1还可以水解与LL-37(2′3′-cGAMP的有效转运蛋白)结合的2′3′-cGAMP,以抑制STING信号传导。此外,观察到从人乳腺癌和肺癌组织中分离出的外泌体中ENPP1的高表达,肿瘤外泌体ENPP1抑制CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的免疫浸润。研究结果阐明了肿瘤外泌体ENPP1在cGAS-STING通路中的基本功能,进一步加深了对肿瘤细胞和免疫系统之间串扰的理解。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131

研究背景

 01 

cGAS-STING通路是一种重要的先天免疫应答通路,在自身免疫性疾病和癌症中起着重要作用。从机理上讲,环状GMP-AMP合酶(cGAS)作为胞质DNA传感器,可以首先识别来自入侵微生物病原体或受损细胞的双链DNA(dsDNA),然后以三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)为底物合成2′3′-环GMP-AMP(2′3′-cGAMP)。2′3′-cGAMP作为内源性第二信使,与干扰素基因刺激因子(STING)蛋白结合,募集坦克结合激酶1(TBK1)蛋白,激活干扰素调节因子IRF3。然后,磷酸化的 IRF3 进入细胞核并导致 I 型干扰素 (IFN) 的产生,从而启动抗癌和抗病毒的先天免疫反应。为了增强宿主的先天免疫反应,2′3′-cGAMP也可以输出到细胞外,以激活旁观者细胞中的cGAS-STING信号传导。事实上,2′3′-cGAMP 作为一种阴离子亲水分子,在依赖于病毒颗粒、细胞膜通道、SLC46A 溶质载体家族、工程跨膜 (TM) 缺陷 STING 蛋白或抗菌肽的细胞之间转移。作为cGAS-STING通路的关键因素,了解细胞外cGAMP和转运蛋白-cGAMP复合物的命运是必要的。

截止目前,ENPP1是唯一可以水解免疫递质2′3′-cGAMP的可检测蛋白酶。然而,除了分布在肿瘤细胞膜上的ENPP1蛋白外,肿瘤微环境中是否还存在其他形式的可以水解2′3′-cGAMP的ENPP1蛋白。

外泌体是由多种细胞类型分泌的脂质双层膜囊泡(直径 30-150 nm),携带母体细胞的各种生物活性分子(例如蛋白质和核酸)以促进细胞间通讯。事实上,研究表明,肿瘤来源的外泌体是肿瘤细胞与免疫细胞之间重要的通讯介质,也是肿瘤微环境中其他非肿瘤旁观者细胞之间的重要通讯介质,可以调节宿主的免疫反应。特别是,肿瘤来源的外泌体在调节先天免疫cGAS-STING信号转导中的作用逐渐被阐明。例如,经放射治疗的肿瘤细胞已被证明可以分泌携带dsDNA的外泌体,以激活免疫细胞中的STING。最近,信号转导接头分子 1 (STAM) 已被证明可以将活化的 STING 寡聚体转运到外泌体中并降解 STING 寡聚体以负调控 STING 信号转导。尽管这些研究表明外泌体在cGAS-STING通路的调控中起着重要作用,但肿瘤来源的外泌体调节cGAMP的分子机制仍然未知,这限制了我们对肿瘤来源的外泌体在cGAS-STING信号通路和肿瘤免疫逃逸中的调控机制的充分认识。

研究结果

 02 

在此背景下,我们报道了各种肿瘤细胞衍生的外泌体携带 ENPP1 蛋白;事实上,ENPP1在这些外泌体中高度富集。我们发现肿瘤来源的外泌体可以帮助游离的 2′3′-cGAMP 激活 STING 信号传导。为了削弱外泌体介导的免疫增强,肿瘤外泌体ENPP1进一步水解细胞外2′3′-cGAMP,以抑制免疫细胞中的cGAS-STING通路。LL-37 作为一种由多种细胞类型表达的抗菌肽,已被证明是 2′3′-cGAMP 的有效转运蛋白,可以增强 cGAS-STING 信号转导的免疫反应。我们的研究还表明,肿瘤外泌体ENPP1可以有效地水解与LL-37结合的2′3′-cGAMP,从而抑制免疫细胞中的STING信号传导。事实上,肿瘤外泌体 ENPP1 可能对任何形式的 2′3′-cGAMP 具有很强的降解活性,从而抑制 cGAS-STING 信号传导。此外,我们的研究还表明,肿瘤外泌体ENPP1可以水解细胞产生的内源性2′3′-cGAMP,从而抑制旁观者细胞中的cGAS-STING通路。事实上,我们观察到肿瘤外泌体在肺癌和乳腺癌患者的组织样本中表现出高 ENPP1 表达。重要的是,肿瘤外泌体ENPP1的表达水平分别与CD8+ T细胞和CD4+ T细胞浸润呈负相关。

肿瘤外泌体ENPP1介导的cGAS-STING信号通路在肿瘤微环境中水解2′3′-cGAMP和LL-37-2′3′-cGAMP的机制模型。

总体而言,我们的研究揭示了肿瘤外泌体ENPP1通过水解2′3′-cGAMP抑制cGAS-STING信号传导的机制。这突出了肿瘤来源的外泌体在先天免疫反应中的重要作用,并加深了我们对 ENPP1 介导的 cGAS-STING 通路的理解。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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