儿童遗传代谢性脑病的诊断及治疗

  1 临床表现

  代谢性脑病常常急性或亚急性起病，于感染、饥饿、 手术等应激时好发。临床表现有：（1）意识障碍：嗜睡、木僵、昏迷。（2）惊厥。（3）植物神经症状：呼吸异常（深大呼吸），心律失常、心脏停搏，眩晕、恶心、呕吐。（4）血管运动和秘汗功能异常。（5）精神症状：激惹、幻觉、妄想、谵妄。（6）脑干症状：口、面自动征，掌颏反射、握持反射异常，肌张力异常，去皮层、去大脑强直，震颤，多灶性肌阵挛。在发育落后或有慢性神经系统异常的儿童，尤其是既往有过脑病的患儿，出现上述症状时应首先除外代谢性脑病。由于代谢性脑病的临床症状不具特异性，需要与其他病因所致的急性脑功能障碍相鉴别，如外伤、中枢神经系统感染、占位性病变、中毒、缺氧缺血性脑病、高血压脑病、感染中毒性和出血性休克等。

  2 病因与诊断

  导致代谢性脑病常见的病因包括有机酸、氨基酸代谢异常、脂肪酸氧化障碍、线粒体病等。由此类疾病继发的高氨血症、低血糖、酸中毒和能量缺乏常常是导致脑病的主要原因，其时可合并水、电解质平衡紊乱、肝肾功能衰竭。为明确病因、恰当治疗，急性期留取相应的标本检查尤为重要，包括（1）血液：血气分析、电解质、血糖、血氨、乳酸、阴离子间隙、肝肾功能、凝血功能、氨基酸、酰基肉碱谱、全血细胞、血培养。（2）尿液：葡萄糖、酮体、有机酸、氨基酸。（3）脑脊液：葡萄糖与血糖比值、 氨基酸与血氨基酸比较（甘氨酸）。（4）留存标本以便进一步的基因突变分析。

  2.1 高血氨是导致急性脑病的一个重要原因。当血氨在100――200 μmol/L时，部分患儿会出现呕吐、共济失调、激惹等脑病表现。血氨进一步增高，则表现为木僵、谵妄和进行性昏迷。但血氨水平与中枢神经系统症状并非完全平行，在某些代谢性疾病，血氨在100 μmol/L左右，患儿即出现脑病表现，但在尿素循环障碍的患儿，血氨达200 μmol/L时依旧无症状。多种遗传代谢病可致高氨血症，包括（1）尿素循环障碍：氨甲酰磷酸合成酶缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、精氨酸琥珀酸合成酶缺乏、精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏、精氨酸酶缺乏、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏。（2）有机酸血症：甲基丙二酸血症、丙酸血症。（3）其他遗传性疾病：高鸟氨酸-高血氨-高瓜氨酸综合征、赖氨酸血症、脂肪酸氧化缺陷（中链、长链和多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏）、线粒体病、Reye综合征。（4）肝脏疾病。尿素循环是人体清除氨毒性的主要途径，此代谢通路中任何一种酶的缺乏，均可导致高氨血症。严重缺乏者新生儿期即出现进行性脑病；缺陷轻微者以及鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏的女性携带者平时可以无症状，但在应激状态下可发生急性脑病，如感染、麻醉、丙戊酸钠的应用、蛋白质摄入过多等可诱发。主要的诊断性辅助检查包括血氨、乳酸、丙酮酸、血与尿的氨基酸和有机酸分析、血酰基肉碱谱分析、尿乳清酸和尿嘧啶。确诊需进行白细胞、皮肤成纤维细胞酶学分析，以及基因突变分析。

  2.2 低血糖 在有意识障碍的患儿，一定要排除低血糖的可能。导致低血糖的病因非常复杂，包括（1）内分泌：胰岛细胞增生或胰岛细胞瘤、婴儿持续性高胰岛素血症、垂体功能低下性昏迷 （皮质激素缺乏、生长激素缺乏）。（2）代谢性：①有机酸血症：枫糖尿症、甲基丙二酸血症、乙酰辅酶A硫解酶缺乏、丙酸血症、异戊酸血症；②脂肪氧化缺陷：中链、长链、多种脂酰辅酶A脱氢酶缺陷，3-羟基-戊二酰辅酶A裂解酶缺陷及其他；③糖原累积症；④糖异生缺陷。（3）药物、毒物：酒精、口服降血糖制剂、水杨酸。（4）肝脏疾病：暴发性肝衰竭、Reye综合征。为了便于病因分析，可根据酮体的水平将其分为低酮性低血糖和酮症性低血糖。低酮性低血糖包括①胰岛素分泌增多：此时葡萄糖摄取与利用增多，酮体产生、糖原分解和糖异生受抑制，产生低酮性低血糖。此组疾病包括胰岛细胞增生或胰岛细胞瘤、婴儿持续性高胰岛素血症、Beckwith-Wiedemann综合征等。②脂肪酸氧化缺陷：由于酮体的产生障碍，导致低酮性低血糖。酮症性低血糖：糖原分解、糖异生不能满足所需要的葡萄糖， 导致酮症性低血糖。此组疾病包括酮症性低血糖、皮质激素缺乏、生长激素缺乏、酮体代谢异常、糖原累积症、糖异生缺陷等。为明确低血糖的病因，应在输注葡萄糖前进行实验室检查，包括血糖、胰岛素、C肽、肾肝功能与骨骼检查、碳酸氢根、氨基酸、乳酸、血氨、酰基肉碱谱、皮质激素、生长激素、β-羟丁酸、游离脂肪酸、C-反应蛋白、全血分析、尿有机酸、氨基酸和毒物筛查。如急性期未行上述化验，在恢复期应在禁食后进行检查。婴儿持续性高胰岛素血症是婴儿持续、反复低血糖最为常见原因。胰岛素的分泌增多，80%的患儿在生后3 d至6个月有持续性低血糖。是由调控胰岛β细胞分泌或胰岛素释放的基因突变所致。特发性酮症性低血糖常发生于2――6岁儿童，餐前嗜睡不易唤醒，可有惊厥。有酮味，尿酮体阳性，常有酸中毒。脂肪酶氧化障碍包括中链、长链，多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏、肉碱循环障碍等，影响脂肪酸转运至线粒体内，或脂肪酸 β氧化异常。人体在饥饿时通过脂肪酸氧化产生酮体，为脑、肝、肾和肌肉提供能量。酮体生成障碍，产生急性脑病、心肌病、横纹肌溶解以及肝脏异常。脑病常发生于新生儿期或儿童早期，于喂养不足24――36 h后发生，快速进展至脑水肿、昏迷、脑干衰竭，病死率高。可有严重的肝功能异常，后期出现低血糖。通过皮肤成纤维细胞酶学分析、基因突变分析来确诊。糖原累积症：糖原分解酶缺陷导致饥饿性低血糖、肝大、生长迟缓。脱枝酶缺乏导致肌无力与肌酶增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏（I型）最为严重，糖原分解和糖原异生均障碍，不能产生葡萄糖，患儿不能耐受饥饿，出现严重的反复低血糖伴乳酸酸中毒，甘油三脂、尿酸可增高。

  2.3 代谢性酸中毒 急性代谢性脑病时常有代谢性酸中毒，其可能的代谢性疾病有（1）糖代谢异常：糖生成异常（葡萄-6-磷酸酶缺乏，果糖-1,6 - 二磷酸酶缺乏）。（2）有机酸血症：枫糖尿症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、3-甲基巴豆酸血症、异戊酸血症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏、戊二酸尿症、全羧酶合成酶缺乏。（3）酮体利用缺陷：3-氧酸辅酶A转移酶缺陷、乙酰辅酶A硫解酶缺陷。（4）先天性乳酸酸中毒：丙酮酸脱氢酶缺乏、呼吸链复合体缺陷。病因诊断依靠临床表现和相应的辅助检查，在急性期需进行的初步检查包括血气、电解质、碳酸氢根、血糖、血氨、乳酸、β-羟丁酸、肝肾功能、肌酸激酶、C-反应蛋白和全血分析、尿糖、尿酮体、尿PH值和尿有机酸等。代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高时提示有机酸产生过多、排出减少，包括乳酸酸中毒、酮症酸中毒、有机酸血症和脂肪酸代谢异常等。乳酸酸中毒：导致乳酸酸中毒的代谢性疾病包括糖原累积症（Ⅰ型、Ⅲ型）、丙酮酸脱氢酶缺乏、糖异生障碍、三羧酸循环缺陷以及呼吸链异常。急性期需进行的检查包括血乳酸、乳酸/丙酮酸比值、血糖、尿酸、三脂酰甘油、肌酸激酶、氨基酸、尿酮体，尿有肌酸、脑脊液乳酸、乳酸/丙酮酸比值。确诊依靠白细胞或成纤维细胞酶学分析与基因突变分析、肌肉活检等。酮症酸中毒：糖尿病酮症酸中毒是最为常见的病因。其次包括有机酸血症、糖原累积症、糖异生障碍、酮体利用障碍等。诊断性检查包括血糖、胰岛素、氨基酸、乙酰肉碱、游离脂肪酸、β-羟丁酸、尿糖、尿酮体、尿有肌酸、氨基酸分析。确诊需行白细胞或成纤维细胞酶学分析与基因突变分析。有机酸血症：由支链氨基酸（缬氨酸、 亮氨酸、异亮氨酸）代谢异常所致，包括枫糖尿症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸尿症I型、全羧酶合成酶缺乏等，是急性代谢性脑病的常见病因。常有代谢性酸中毒，可同时伴有高血氨、游离肉碱降低、相应的酰基肉碱升高。严重缺陷者于新生儿期出现急性代谢性脑病，未积极治疗可导致死亡或持久性脑损伤。存活者反复发作，常由感染、进食少所诱发；轻微缺陷者于应激时也可发生严重的急性脑病。诊断性检查包括血氨基酸酰基肉碱谱，尿氨基酸、有机酸分析。确诊检查包括白细胞、皮肤成纤维细胞酶学分析和基因突变分析。

  2.4 能量缺乏 线粒体脑病如呼吸链酶缺陷或丙酮酸脱氢酶缺陷在部分患者以急性脑病发病。包括Leigh综合征、Alpers综合征、线粒体脑病伴乳酸酸中毒卒中样发作综合征等。乳酸、丙酮酸以及影像学检查，可提供诊断线索。确诊依靠肌肉活检、酶学分析以及基因突变分析等。

  2.5 其他 由半乳糖、氨基酸等其他毒性代谢产物蓄积所致。半乳糖血症是由半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏导致，此酶将半乳糖转化为1-磷酸-葡萄糖。半乳糖蓄积导致婴儿期进行性脑病，表现为据食、嗜睡、呕吐，伴黄疸、肝功能异常，在进食含乳糖食物4――5 d后发病。尿半乳糖醇或血半乳糖升高支持诊断，通过酶学分析或基因突变分析确诊。非酮症性高甘氨酸血症是由于甘氨酸分解酶异常，导致甘氨酸在中枢神经系统蓄积。患儿通常在生后48 h发病，呈进行性脑病，表现为严重的肌张力低下、呼吸暂停，生后4――5 d 进展为肌张力增高、惊厥，常常在第1周死亡，其余患儿有严重的神经系统异常伴惊厥，儿童早期死亡。诊断性检查包括脑脊液甘氨酸、血氨基酸、尿氨基酸与有机酸分析。确诊需行肝活检酶学分析、基因突变分析。

  3 治疗

  代谢性脑病需在急性期进行紧急处理，以降低病死率，减少持久性脑损伤。包括积极进行支持治疗、清除有毒代谢产物、提供相应的维生素和辅助因子、特异性的药物治疗以及特殊饮食治疗。

  3.1 支持治疗 包括呼吸、循环支持。呼吸衰竭的患儿，行呼吸机辅助通气；应用含张力液体，维持血压、水、电解质、酸碱平衡；纠正低血糖。由氨基酸、有机酸代谢异常导致的代谢脑病需提供高热卡，促进合成代谢，减少蛋白分解，以纠正酸中毒， 阻止血氨的进一步产生：（1）暂停蛋白摄入；（2）予非蛋白物质提供足够的热卡：静脉输注含有张力的10%葡萄糖120――150 mL/（kg・d）,或葡萄糖6――8 mg/（kg・min）；如发生高血糖，予胰岛素（每小时0.2――0.3 IU/kg），持续静点，不减少葡萄糖的滴速与总量；如出现低血糖，则增加葡萄糖的输注；静脉脂肪乳3 g/（kg・d）提供额外的热卡。（3）当血氨正常或接近正常时，进行低蛋白饮食，最好在治疗后24――36 h进行。代谢性脑病常合并脑水肿，避免液量过多，予高通气、脱水降颅压治疗。另外，由于急性代谢脑病大多由细菌感染所诱发，尚需抗感染治疗。

  3.2 清除有毒代谢产物 急性代谢紊乱时，常常有血氨、丙酸（丙酸血症）、亮氨酸（枫糖尿症）、甲基丙二酸（甲基丙二酸血症） 等代谢产物的蓄积，产生脑损害。治疗上除阻止蛋白的分解，减少有毒物质的产生，还要加快其清除。（1）药物：当血氨>200 μmol/L,静脉给予精氨酸300 mg/（kg・d）、苯甲酸钠500 mg/（kg・d）、苯丁酸钠250 mg/（kg・d）[或500 mg/（kg・d）口服]；如果尿素循环途径中N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏，则应用N-氨甲酰谷氨酸100――150 mg/（kg・d）。如有机酸、脂肪酸代谢异常，则静脉给予左旋肉碱300 mg/（kg・d）。（2）透析或体外膜肺氧合（extracorpeal membraneoxygenation,ECMO）血滤：血氨和丙酸、 亮氨酸等有机酸可以通过血透清除。透析指征目前并不统一，有报道当血氨>400 μmol/L开始血透；也有文献提出血氨>500 μmol/L；或在尿素循环障碍的患者，药物治疗4――6 h后，血氨持续>300 μmol/L；或甲基丙二酸血症存在难治性酸中毒；枫糖尿症存在意识障碍等。当血氨稳定在100 μmol/L以下时停止透析。有研究显示持续静脉血液透析（continuous venovenous haemodialysis, CVVHD）较持续腹膜透析（continuous peritoneal dialysis,CPD）更快、更有效地清除血氨，应用CVVHD病死率为18%，应用CPD病死率为50%。而间歇性血透（intermittent hemodialysis,IHD）较PD、CVVH更有效，可以更快清除毒物，如血氨、亮氨酸（枫糖尿症）和甲基丙二酸等。总之，IHD、CVVHD优于血滤（hemofiltration）或腹透。

  3.3 提供相应的维生素和辅助因子 多种维生素与辅助因子是遗传代谢病中缺陷酶的催化剂，这些因子的补充可以提高残余酶的活性。如枫糖尿症补充维生素B1（150――300 mg/d）,戊二酸血症Ⅱ型补充维生素B2（50――150 mg/d），甲基丙二酸血症补充维生素B12（1――2 mg/d）,丙酸血症、多羧酶缺乏、丙酮酸脱氢酶以及丙酮酸羧化酶缺乏补充生物素（10――20 mg/d）,高胱氨酸尿症补充维生素B6等。

  3.4 特异性药物 某些代谢性疾病已有特异性的药物治疗，如左旋肉碱治疗肉碱转运缺陷、有机酸血症、线粒体病等；苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸、N-乙酰谷氨酸等治疗高氨血症；胰高血糖素、奥曲肽、二氮嗪治疗高胰岛素血症等。

  3.5 特殊饮食治疗 具有氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢异常的患儿，需提供去除相应氨基酸、有机酸、脂肪酸的特殊配方饮食，应由专业医师、营养师对其进行长期的饮食指导。总之，遗传代谢性脑病发病期除意识障碍外，常合并高血氨、低血糖、代谢性酸中毒和难治性惊厥。感染、手术、进食高蛋白等可诱发急性发作，危及生命。提高对代谢性脑病的认识，做到早诊断、早治疗，对降低病死率，减少持久性脑损害非常重要。而急性期的标本收集与实验室检查，对于明确病因、恰当治疗、避免复发非常重要。（转化医学网360zhyx.com）