Cell：肌萎缩症基因疗法获重要突破

最近，巴西圣保罗大学生物科学学院（IB-USP）和美国哈佛大学等处的研究人员发现，一个叫Jagged1（简称JAG1）的基因，可能是开发杜氏肌营养不良症（DMD）疗法的一个靶标，DMD是一种遗传性疾病，特征是渐进性肌肉退化。相关研究结果发表在十一月十二日的《Cell》杂志。

这项研究是在人类基因组和干细胞研究中心（HUG-CELL）完成的，由圣保罗研究基金（FAPESP）资助。HUG-CELL主任、IB-USP遗传学教授Mayana Zatz指出：“到目前为止，所有的基因疗法试验都靶定肌营养不良蛋白的编码基因，但很少有成功的。我们提出了一种不同的方法，开辟了一系列新的可能性。”

Zatz解释说，杜氏肌营养不良症主要影响男性，是最常见和发展最快的肌营养不良症。它是由一个基因突变（通常是遗传性的）引起的，这个基因编码肌营养不良蛋白（dystrophin）——对于肌肉健康必不可少的一个蛋白，DMD患者完全没有这个蛋白。

Zatz说：“肌营养不良蛋白可保持肌肉细胞周围膜的完整性。当这种蛋白质缺失时，膜就变得松弛，所以重要的蛋白质就泄漏到肌肉组织外面，进入血液。相反，应保持在外面的物质，如钙，能够进入。”

杜氏肌营养不良症患者的心脏、膈膜和骨骼肌都受到影响。行走和奔跑的困难，第一次出现在5至3岁之间的男孩身上。患者寿命通常局限于10到12岁。Zatz说：“没有特别的照顾，患者活不到20岁。如今，有了辅助呼吸，他们可能活到40岁或更久。” 

在过去的15年中，HUG-CELL的研究人员进行了实验，以扩大我们对于DMD的认识。他们研究了一些动物，例如出生时就具有一个dystrophin基因突变的黄金猎犬，它们表现出类似人类DMD的临床情况。大多数营养不良的狗只存活了两年或更少的时间。

Zatz说：“前一段时间，我们发现有一只狗，完全缺乏肌营养不良蛋白，但是却表现出较温和形式的疾病。它存活了11年，被认为是这一猎犬品种的正常年龄，并留下一只遗传该突变的后代，现在九岁。”

这两条狗分别命名为Ringo和Suflair，成为该研究小组关注的焦点，研究人员在健康狗、有严重肌肉萎缩症的狗，和上面两只具有温和疾病形式的狗当中，比较了它们的基因表达。

研究人员发现了一些候选基因，并与哈佛大学医学院的Louis Kunkel教授及其团队、麻省理工学院布罗德研究所的Kerstin Lindblad-Toh教授合作，将结果与遗传数据结合起来。他们在Ringo和Suflair中确定了一个基因组区域，与良性的临床条件有关，并发现这个区域中的一个基因——JAG1的表达增加。这可以解释为什么它们有更良性的疾病形式。

为了确认JAG1表达的改变能够影响疾病的严重性，Vieira用斑马鱼模型进行了实验。斑马鱼（Danio rerio）与人类共有约70%的基因组。实验是在Kunkel教授的实验室进行的。Kunkel教授发现了dystrophin基因，目前是哈佛医学院的研究员。

Zatz说：“斑马鱼模型也具有一个肌营养不良蛋白基因突变。其结果是，它的肌肉是虚弱的，它不能移动。当我们在没有肌营养不良蛋白的斑马鱼中增加JAG1的表达时，我们发现，75%的动物没有表现出营养不良的表型。”超表达是通过将JAG1信使RNA注入胚胎而被诱导的。
（转化医学网360zhyx.com）