《转》访Juno CEO Hans Bishop：CAR-T巨头的“炼成”并非一朝一夕

  Juno CFO Steve Harr博士（左一），药明巨诺CEO李怡平先生（左二），Juno CEO Hans Bishop先生（右一）

  近几年，CAR-T深受资本的追捧。而这方面的佼佼者Juno的一举一动，都吸引着来自全球医药投资者的目光，也在某种程度上代表着CAR-T/TCR-T疗法临床应用的最新动态。近日，转化医学网采访了Juno公司CEO Hans Bishop，以了解Juno的成功之旅以及CAR-T的全球布局。
  1. 免疫疗法的发展历程
  Juno公司CEO Hans Bishop（已下称呼“Hans”）表示，运用免疫疗法来治疗肿瘤并不是一个崭新的概念，现在已经有100多年的历史了。最早这个概念的提出是在波士顿，一个医生发现在有些患传染病的白血病小孩可以自愈，这说明通过自身的免疫系统调节能够治愈肿瘤。增强自身的免疫系统来治愈肿瘤的概念之前是存在，但是，不管是运用单抗药物还是细胞免疫治疗来治疗具体疾病的研究，都是这几年才兴起的。
  新一类的免疫治疗单抗技术能够将人的T细胞激活，从而识别肿瘤细胞，并将其消灭。这类药物主要有PD-1抗体、PD-L1抗体以及CTLA-4抗体药物。施贵宝和默沙东这两家公司已经开发出了相应的抗体药物PD-1/L1，并且效果还不错，同时PD-1因为治愈的美国前总统卡特的黑色素瘤也被称之为“总统药”。
  Juno现在主导的是细胞免疫治疗，是将病人淋巴细胞中的T细胞分离出来，在实验室里对其嵌入一段新的基因（和病毒一起嵌入），而后进行增殖培养（将分离出来的少量细胞培养到成千上万个细胞），并将培养后的细胞纯化后输回病人体内。这就成为针对肿瘤的细胞免疫治疗，并且效果很好。
  2. CAR-T巨头的“炼成”并非一朝一夕
  Juno现在已经和很多优秀的企业合作来开发新一代的CAR-T，并且对质量把控越来越严格。之前是与医院一起合作来制备细胞，而现在全美国的细胞都由Juno在西雅图2200万美元重磅打造的中央生产基地来提供。
  Hans表示，Juno在硬件方面的投资其实是有限的，我们强调的是制备细胞的过程中花费更多的人力、物力去进行质量控制，在这方面我们的花费的比率约为50:50。然而，质量控制并非简简单单的拿个方法去检测，而是一个全新的方法。一边开发新的工艺一边去检测工艺是否合格，所以在这个上面花费了我们很多的财力和精力。未来的5-10年，我们希望引进自动化的设备，来避免人为误差的产生，方便我们建立、健全质量控制体系。
  3. Juno的免疫疗法研发产品管线
  目前Juno就CD19靶点的CAR-T疗法就有三个项目——JCAR015、JCAR017、 JCAR014处于临床阶段。如图1.

  

图1

  CD19靶点的三个项目JCAR015、JCAR017、 JCAR014是针对不同肿瘤适应症的，即急性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤以及慢性白血病。为了使临床数据更加有说服力，更为准确的体现产品的疗效，针对这三个产品我们在临床的1期、2期就做了几十个病例，并且看效果非常好。但是我们现在接受临床实验的病人病情都是非常严重的，之前已经经过很多次的化疗，之所以接受免疫疗法也是没有办法的。不过结果说明还是不错的，他们的病情多数得到缓解，50%左右的病人得到痊愈。
  在美国，生病住院治疗和不住院治疗的花费差别特别大，如果可以，病人只需在门诊接受免疫细胞的回输，这样可以大大降低花费。Juno希望通过JCAR015、JCAR017、 JCAR014三个项目的研究为白血病的治疗带来一场前所未有的革命。今后5年，我们希望可以看到病人不在需要化疗，只靠细胞治疗就能使病情缓解或痊愈。
  4. Juno 的CD19 CAR-T疗法的临床研究成果
  第一个病人患的是急性淋巴细胞白血病，从图2.a可以看肿瘤已经转移，在骨头里面肿瘤细胞很多；但是在接受CD19治疗37天后（图2.b）骨头里面先前转移的肿瘤细胞消失了，并且从影像学的角度可以看出疗效非常好。
  第二个病人患的是淋巴瘤，从图2.c可以看出脖子上面长了很大的肿瘤；在接受CD19治疗28天后（图2.d），病人脖子两边的肿瘤消失了，并且从影像学的角度可以看出疗效非常好。

  

图2

  图2中显示了一件很有意思的事情——免疫细胞可以到达身体的各个部位，不管是骨髓、淋巴结或是其他的脏器。很多长得非常快速的肿瘤具有全身转移的可能性，那么我们就可以用于免疫细胞的的这个特点来全身的追踪肿瘤细胞，并将其消灭。这也为我们能够更好的治疗各种肿瘤提供可能性，特别是高度转移的恶性肿瘤。
  5. 如何把控免疫疗法的毒性
  现在细胞免疫治疗的疗效相较于之前提高了不少，但是，疗效提高的同时也伴随着毒副作用的增加。那么我们在制备这些T细胞的时候应该如何的把控才能够使其疗效增强的同时又能够降低毒副作用呢？这个不管是在生成制备过程也好，还是在治疗过程也好，都必须经过实验的摸索和探究来寻求一个平衡点，以便更好的治疗病人。
  Hans表示，20多年前，当单抗治疗刚开始研发的时候，它的毒副作用很明显，有时候治疗病人会让其病情加重或是恶化。但是通过这些年的努力，单抗技术现在已经很成熟了，在提高治疗效果的同时，毒副作用也得到相应的控制。
  细胞治疗现在也面临这相同的挑战。刚开始，当免疫细胞输回病人体内后，病人会出现很多不良反应。Juno对细胞治疗工艺有着严格的质量把控，如免疫细胞怎么制备，制备过程如何进行质量的检测与测试，什么样的细胞可以输回到病人体内，输回的细胞数量是多少等等。
  Hans表示，细胞治疗在经过严格的质量控制，不论是细胞分型控制还是回输数量控制，以后一定会像单抗疗法一样成熟、稳定。
  Juno公司现在非常重视治疗方法背后的科学基础研究，这样可以更好的制备细胞，并可以达到一定的疗效，将副作用或是毒性将至最低。

  6. CAR-T制备过程的创新点

  Hans表示，在制备免疫细胞的时候有很多因素以及环节需要考虑和准备。举个例子，淋巴细胞的范围很大，里面有T细胞，T细胞又包括很多的种类，有的T细胞没用，有的却非常重要；而我们要做的就是控制好这个比例。同时我们需要借助新技术来改变T细胞的形态和性能，构建一个新型的CAR-T细胞，使其更加有效的去攻击肿瘤细胞，从而消灭。值得一提的是最终构建的抗体的特异性非常重要，如果出错，后果不堪设想。之前有个实验室制备的CAR-T出错了，不仅能攻击肿瘤细胞，更能攻击正常细胞，结果。。。现在美国FDA对怎么构建T细胞、这么识别DNA、怎么识别受体等方面把控的很严，因为这些环节只要有一个环节出错，T细胞就变成有害的，不仅达不到预期的效果，甚至是。。。
  Juno现在已经和很多优秀的企业合作来开发新一代的CAR-T，并且对质量把控越来越严格。之前还会与医院一起合作来制备细胞，而现在全美国的细胞都由Juno在西雅图的2200万美元重磅打造的中央生产基地提供。
  7. Juno“开足马力”进军实体瘤的研究
  众所周知，CAR-T 对血液瘤的疗效远远优于对实体瘤的疗效。在全球最大的临床研究注册网站Clinicaltrials.gov上可以查询到，针对CAR-T的临床试验基本上停留在血液瘤上面，做实体瘤的很少。
  Hans表示，现在越来越多的数据显示，实体瘤也可用CAR-T来治疗，论据有以下两点：一、最新研究的单抗也就是免疫治疗药物是能够攻击实体瘤的，引起免疫机制的变化，从而起到治愈的作用；二、T细胞本身具有攻击某些实体瘤的能力，附着在上面并将其消灭。
  不过，真正实施起来，困难重重，挑战重重。挑战一，实体瘤生长的微环境，一般免疫细胞很难突围进去；挑战二，实体瘤种类很多，有些产生的抗原标记物与正常细胞/组织产生的相似，很难识别，有可能造成“误伤”；挑战三，CAR-T的代谢周期能否满足需要；挑战四，如何选择靶点。

  针对这四点挑战，我们可以拟定不同的“战术”来一一攻破。Juno现在正在开展实体瘤临床前研究——将免疫治疗药物与免疫细胞相结合，运用药物来破坏实体瘤的微环境，再让免疫细胞去攻击肿瘤。

  8. 美国FDA对细胞治疗的监管
  Juno首席财务官 Steve Harr博士表示，现在FDA对细胞治疗的监管方式还是按照生物制药即BLA的规定进行监管的。同时因为CAR-T疗法里面涉及了DNA片段的嵌入，所以FDA还会按章基因治疗的规定进行监管。Juno刚开始是根据FDA对生物制药的相关规定去做的。第一，细胞培养的所有材料须符合相关标准，而后进行临床前研究的动物实验，所有数据汇总进行临床审批，而后是临床的1期、2期。这种巨大的突破性治疗，在经过小规模的临床2期后就可以申报BLA了。
  美国FDA对临床病例数目没有严格的限制，对于病例数的设置可以从几点考虑：一、临床研究的设计，与现有治疗方法的相比较，新的治疗方法有多少的改进；二、疗效提高了多少，这点与病例的设置有很大的关系，例如疗效提高了50%，那么很少的病例数据就可以证明的；三、与FDA及时沟通。不管病例人数怎么设置，总之要证明现在新方法的疗效要比之前好。
  同时因为CAR-T里面嵌入了新的DNA片段，所以FDA规定该项临床研究要追踪15年，以便于进行安全性评估。
  Juno的CAR-T临床病例约为250例，其中疾病淋巴性白血病125例，慢性白血病20例，淋巴瘤50例。
  现在美国所有的CAR-T治疗都还处于临床试验阶段，没有被FDA批准上市。
  Hans透露，Juno将会在17年有CAR-T产品上市。
  9. 美国细胞免疫疗法的投资环境
  细胞免疫疗法领域，美国现在更看重的是CAR-T疗法的投资。这是因为对CAR-T有两方面的期许：一方面，CAR-T治疗患者是前期治疗呢还是中晚期治疗呢？两个是完全不一样的市场，投资者也有很大的期望；另一方面，CAR-T对实体瘤是否有效。
  Juno在过去的12个月一共并购了3家公司，一个是对细胞的选择性公司，另外两个是修饰CAR-T靶点的公司。同时Juno也通过技术转让，与大公司合作，与学校合作来进行技术的更新，并且买进先进的技术让我们在研究经费的投入很大。
  10. Juno如何面对诺华和Kite的“强军压境”？
  Hans直言表示：一方面，细胞免疫治疗的市场足够大，有两三个对手是好事情，在竞争的同时我们可以不断的提升自己，就像“棋逢对手，越强则强”；一方面，Juno更看重的是对科学原理的理解与应用，探索新思路、新方法，以及我们对细胞治疗严格的质量控制；另一方面，还有就是Juno通过跟国际上优秀的公司合作来不断的完善CAR-T，培养出新型的CAR-T。我们相信Juno通过这三方面的努力，一定可以保持世界领先水平的。
  11. Juno CEO Hans的个人经历
  Hans表示，我自己之前是个化学家，之后在药监局工作过，现在身处于医药领域。像Juno这样的公司很注重科学，科学的发现是公司前进的基础。也正是因为Juno很重视科学，所以在过去的3年中，Juno共融资10亿美元，这在同类公司里面可以算融资最多的。
  Juno刚开始成立的时候，科学的来源是购买大学教授的专利，这些教授现在也是Juno的科学联合创始人。在美国更多的教授在学校里面发明了新的技术、新的专利，一般不会想着拿这些项目、专利来下海经商，而是选择将其卖给公司。我自己是一个职业经理人，或者说是创业者。之前我也开过公司，大的、小的都有。包括现在Juno也是我联合创办的。所以每个人都有自己的长处，不论是经营公司也好，搞科研也罢。（转化医学网360zhyx.com）