罕见病的决定性基因变异

  去年秋天，千人基因组计划(1000 Genomes Project)揭示了人类基因组中8800万个突变，但科学家们并不清楚其中大部分突变对于人体健康的意义。而且遗传变异与疾病之间的已知关联，其实很多也并不明确。科学家们如何能准确确定哪些基因或遗传变异是真正有害的呢？
  患有罕见疾病的患者常常会被这种不确定性困扰，他们在无数次被医生检查和检测之后，通过测序了解了自己的全部或部分基因组，这些测序能提供了一些有希望的答案，但要揭示因果关系，并在此基础上制定一个治疗计划，依然不容易。来自比利时鲁汶大学的免疫学家Adrian Liston说，即使是知道患者的突变，也不一定就能起到治疗的作用。
  外显子组测序，也就是覆盖了编码蛋白基因组中1%-2%的序列，一般来说会揭示30,000 个遗传变异，这需要仔细的被评估。生物信息学工具方面的发展也令研究人员快速的缩小了庞大的突变列表。一些网站平台也帮助研究人员构建了因果关系列表。这些步骤很重要, 因为在动物模型或者细胞系中检测候选基因需要大量的资源。
  那目前发现的罕见病，有哪些决定性的基因变异呢？
  比如Russell-Silver综合征和Beckwith-Wiedemann综合征。Russell-Silver综合征的症状为身材矮小，肢体或面部不对称。这种疾病与H19和IGF2两个基因的甲基化不足有关。Beckwith-Wiedemann综合征则是一种先天过度生长的疾病，其特征为儿童期癌症风险增加，以及出生体重超标等。
  美国宾州大学的研究人员开发出一种新技术，以小鼠为模型，比较了正常小鼠和Russell-Silver综合征小鼠的基因组。在细胞群体水平，Russell-Silver小鼠表达母本和父本的H19。之后，他们利用一种分子探针来检测母本和父本之间RNA的单核苷酸变化。这种方法测定了单细胞中特异的变异表达。他们发现，对于Russell-Silver综合征小鼠，一些细胞有着母本和父本的RNA（异常），而另一些细胞只有母本RNA（正常）。
  此外，还有一组研究人员分析了来自英国和爱尔兰的4000多个家庭（这些家庭中至少有一个孩子受发育障碍影响），并采用了一种计算策略来识别具有相似临床特征、在相同基因共有破坏性遗传变异的患儿。通过比较患儿与60000多名研究参与者（他们同意分享其遗传学数据以支持医学研究）中观察到的遗传变异，研究团队确定了四种之前未曾阐明的遗传疾病。
  研究团队在这些家庭成员的基因组中筛选了18000个蛋白编码基因，寻找可能阻止每个蛋白起作用的变异，并发现有74个基因突变可能发挥作用。这些基因中的四个基因，与ExAC数据集对比显示，与没有患发育障碍的儿童相比，这些破坏性的基因变异，富集在发育障碍患儿当中。
  在发育障碍患儿中，破坏性的变异会影响脑发育、早期胚胎发育过程中心脏和其他器官形成、骨骼发育相关的基因。对这四种新疾病中的每一种来说，研究人员发现，携带等价基因突变的小鼠，具有类似于人类疾病的许多特征。
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