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腾讯登录新英格兰医学杂志：肿瘤精准医疗兑现仍长路漫漫
| 导读 | 9月29日,两位学者在新英格兰医学杂志的“问询”栏目发表了一篇文章，文章提出个性化抗癌药物的研究依然是一条漫长的道路，而是否存在能改善癌症患者病情的个性化的治疗方法也是个值得深思的问题。 |
9月29日,两位学者在新英格兰医学杂志的“问询”栏目发表了一篇文章，文章提出个性化抗癌药物的研究依然是一条漫长的道路，而是否存在能改善癌症患者病情的个性化的治疗方法也是个值得深思的问题。
来自加拿大安大略多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的 Ian Tannock博士在发给Medscape医学新闻的一封电子邮件中写到，“患者通常愿意听到虽然他们的肿瘤发生了特定的突变，但如果他们有他们的癌症基因序列，将可以制造出有针对性的特效药。”
“另外我认为癌症研究机构知道癌症特效药的开发对于患者来说很有吸引力，因此他们得投入大量资金来支持这个项目。”他补充说。
“但在我看来，个性化医学不大可能提供非常有效的治疗方法，”Tannock博士说。
在他与John Hickman共同撰写的评论中提到：“应该清楚地让患者知道，个性化抗癌药物不能百分百治愈或者明显提高生活质量。只有精心设计临床治疗方案才是合适的策略。
复杂的信号通路
Tannock博士和Hichman博士承认，现在出现了越来越多针对不同信号转导途径的抗癌药物。
然而，这些有针对性的药物，只有部分能够抑制信号通路。
“在免疫检查点抑制剂存在的情况下，癌细胞几乎都能通过部分抑制通路的上调、目标的突变或替代途径的激活来增强对一个单分子靶向剂的抵抗力”他们解释。
Tannock博士和希克曼博士还强调，许多分子靶向药物在与其他药物同时作用时毒性太大，所以通过结合不同的药物来完整地抑制不同途径是不可行的，尽管使用这种方法的代价也许是可以接受的。
此外，一些突变可能出现在所有采样的癌细胞中，并且是肿瘤的克隆标记，但其他突变是特定的细胞，是肿瘤生长和扩散过程中产生的。
“个别癌细胞敏感的遗传特性表明，瘤内异质性出现在癌症发展的早期，这些亚克隆是通过癌症治疗选择产生的，”他们补充道。
即使一个有效药物确实可以与单一活检的分子分析匹配，“但这种方法效果很可能是有限的，因为在其他部位活跃的分子通路将导致不同克隆肿瘤细胞的生长”Tannock博士和希克曼博士写道。
因此，他们强调，对个性化医学中心理念来说，肿瘤异质性是一个难以攻克的关卡。
极为有限临床疗效
到目前为止，临床证据显示，使用与患者肿瘤的基因序列相匹配的靶向药物进行治疗产生的效果是非常有限的。
虽然个性化抗癌药物的支持者指出分子技术很有可能提高并且将出现新的技术，“我们认为分子靶向性药物的固有局限性和肿瘤的达尔文式进化导致的肿瘤异质性将限制这方面技术的提高”。作者提出。
还有个性化抗癌药物的成本。Tannock博士和Hickman博士指出，新的靶向药物的价格标签和他们的临床效果关系甚微，并对其在精密肿瘤学方面的实用价值提出质疑。
有些药物，如伊马替尼和曲妥珠单抗，尽管前期成本高昂，但已被证明符合成本效益理论。然而具有边际效益的昂贵药物的开发和营销占用了发展更有效的治疗方法所需的资源。
这种担忧是由于大多数癌症机构都致力于进行独立的研究，而不相互合作。因此很多发现可能是重复的，而造成宝贵资源的浪费。
个性化药物的概念是如此吸引人，以至于似乎只有脾气暴躁的人才会批评它。Tannock 博士和Hickman博士如此总结。他们并不是说这种方法应该被抛弃，相反他们认为个性化药物应该“在少数精心设计以及承认和打破上述局限性的研究项目中被评估”。
徒劳无功的风险
不仅仅只有Tannock 博士和Hickman博士表达了对于个性化药物（至少是与癌症有关的治疗）的潜在无用性的担忧。
在另一篇发表于9月7日的《Nature》杂志上的文章中，Vinary Prasad写道，只有少数患者受益于精密肿瘤学。
例如，休斯顿和德克萨斯的MD Anderson癌症中心邀请了2600例患者参与了他们的测序项目。到目前为止，仅有不到7%的人得到了针对他们突变的特异性治疗。
“同样的，美国国家癌症研究所已招收795例复发肿瘤和淋巴瘤患者，但截至2016年5月，它只对2%的患者有针对性疗效。”Prasad博士写道。
此外，他指出靶向药物并不是一定有效果。
Prasad博士还特别提到JAMA肿瘤最新报道的研究成果，该研究显示只有30%的患者对在生物标记的基础上选择出来的使用药物治疗的多种复发癌症均有反应，而这个实验组的中位无进展生存率总体为5.7个月。
“大大增加接受靶向治疗的患者比例，我估计精度肿瘤将造福于1.5%的复发和难治性实体瘤。”Prasad博士写道。
至于单独报道的接受靶向药物治疗并且反应相当好的患者，Prasad博士和他的同事在回顾资料文献时，发现只有32位这样的“超反应者”。
事实上，我们在期望的响应者中发现了几个例子。在他们对精密肿瘤治疗中表现出令人诧异的响应前，他们也经历过常规的化疗，也表现出了预期的反应。这种病例并未反映出精密肿瘤的成功之处，而是筛选出了在不同的治疗下总是能有良好反应的个体。
Prasad博士赞同Tannock博士和Hickman博士的观点-精密肿瘤学的理念是“励志”。
“哪个医生或病人不想利用遗传学来为个体定制治疗方法呢？”
但是，Prasad博士和Tannack博士还有Hickman博士都认为“精密肿瘤学仍然是个假设，还需要被验证。”尽管靶向治疗成本高昂并且有不可避免的毒性，我们还是可以期待一小部分患者会表现出短暂的反应。（转化医学网360zhyx.com）
来自加拿大安大略多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的 Ian Tannock博士在发给Medscape医学新闻的一封电子邮件中写到，“患者通常愿意听到虽然他们的肿瘤发生了特定的突变，但如果他们有他们的癌症基因序列，将可以制造出有针对性的特效药。”
“另外我认为癌症研究机构知道癌症特效药的开发对于患者来说很有吸引力，因此他们得投入大量资金来支持这个项目。”他补充说。
“但在我看来，个性化医学不大可能提供非常有效的治疗方法，”Tannock博士说。
在他与John Hickman共同撰写的评论中提到：“应该清楚地让患者知道，个性化抗癌药物不能百分百治愈或者明显提高生活质量。只有精心设计临床治疗方案才是合适的策略。
复杂的信号通路
Tannock博士和Hichman博士承认，现在出现了越来越多针对不同信号转导途径的抗癌药物。
然而，这些有针对性的药物，只有部分能够抑制信号通路。
“在免疫检查点抑制剂存在的情况下，癌细胞几乎都能通过部分抑制通路的上调、目标的突变或替代途径的激活来增强对一个单分子靶向剂的抵抗力”他们解释。
Tannock博士和希克曼博士还强调，许多分子靶向药物在与其他药物同时作用时毒性太大，所以通过结合不同的药物来完整地抑制不同途径是不可行的，尽管使用这种方法的代价也许是可以接受的。
此外，一些突变可能出现在所有采样的癌细胞中，并且是肿瘤的克隆标记，但其他突变是特定的细胞，是肿瘤生长和扩散过程中产生的。
“个别癌细胞敏感的遗传特性表明，瘤内异质性出现在癌症发展的早期，这些亚克隆是通过癌症治疗选择产生的，”他们补充道。
即使一个有效药物确实可以与单一活检的分子分析匹配，“但这种方法效果很可能是有限的，因为在其他部位活跃的分子通路将导致不同克隆肿瘤细胞的生长”Tannock博士和希克曼博士写道。
因此，他们强调，对个性化医学中心理念来说，肿瘤异质性是一个难以攻克的关卡。
极为有限临床疗效
到目前为止，临床证据显示，使用与患者肿瘤的基因序列相匹配的靶向药物进行治疗产生的效果是非常有限的。
虽然个性化抗癌药物的支持者指出分子技术很有可能提高并且将出现新的技术，“我们认为分子靶向性药物的固有局限性和肿瘤的达尔文式进化导致的肿瘤异质性将限制这方面技术的提高”。作者提出。
还有个性化抗癌药物的成本。Tannock博士和Hickman博士指出，新的靶向药物的价格标签和他们的临床效果关系甚微，并对其在精密肿瘤学方面的实用价值提出质疑。
有些药物，如伊马替尼和曲妥珠单抗，尽管前期成本高昂，但已被证明符合成本效益理论。然而具有边际效益的昂贵药物的开发和营销占用了发展更有效的治疗方法所需的资源。
这种担忧是由于大多数癌症机构都致力于进行独立的研究，而不相互合作。因此很多发现可能是重复的，而造成宝贵资源的浪费。
个性化药物的概念是如此吸引人，以至于似乎只有脾气暴躁的人才会批评它。Tannock 博士和Hickman博士如此总结。他们并不是说这种方法应该被抛弃，相反他们认为个性化药物应该“在少数精心设计以及承认和打破上述局限性的研究项目中被评估”。
徒劳无功的风险
不仅仅只有Tannock 博士和Hickman博士表达了对于个性化药物（至少是与癌症有关的治疗）的潜在无用性的担忧。
在另一篇发表于9月7日的《Nature》杂志上的文章中，Vinary Prasad写道，只有少数患者受益于精密肿瘤学。
例如，休斯顿和德克萨斯的MD Anderson癌症中心邀请了2600例患者参与了他们的测序项目。到目前为止，仅有不到7%的人得到了针对他们突变的特异性治疗。
“同样的，美国国家癌症研究所已招收795例复发肿瘤和淋巴瘤患者，但截至2016年5月，它只对2%的患者有针对性疗效。”Prasad博士写道。
此外，他指出靶向药物并不是一定有效果。
Prasad博士还特别提到JAMA肿瘤最新报道的研究成果，该研究显示只有30%的患者对在生物标记的基础上选择出来的使用药物治疗的多种复发癌症均有反应，而这个实验组的中位无进展生存率总体为5.7个月。
“大大增加接受靶向治疗的患者比例，我估计精度肿瘤将造福于1.5%的复发和难治性实体瘤。”Prasad博士写道。
至于单独报道的接受靶向药物治疗并且反应相当好的患者，Prasad博士和他的同事在回顾资料文献时，发现只有32位这样的“超反应者”。
事实上，我们在期望的响应者中发现了几个例子。在他们对精密肿瘤治疗中表现出令人诧异的响应前，他们也经历过常规的化疗，也表现出了预期的反应。这种病例并未反映出精密肿瘤的成功之处，而是筛选出了在不同的治疗下总是能有良好反应的个体。
Prasad博士赞同Tannock博士和Hickman博士的观点-精密肿瘤学的理念是“励志”。
“哪个医生或病人不想利用遗传学来为个体定制治疗方法呢？”
但是，Prasad博士和Tannack博士还有Hickman博士都认为“精密肿瘤学仍然是个假设，还需要被验证。”尽管靶向治疗成本高昂并且有不可避免的毒性，我们还是可以期待一小部分患者会表现出短暂的反应。（转化医学网360zhyx.com）
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