驱动肺癌发生和发展！南京大学发文：有前景的肺癌治疗靶点

3月25日，南京大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“RASON promotes KRASG12C-driven tumor progression and immune evasion in non-small cell lung cancer”，本研究中，研究人员发现RASON 在携带 KRASG12C突变的非小细胞肺癌中过度表达，并与患者预后不良相关。在小鼠中，基因敲除 RASON 显著降低了肺肿瘤负荷。在 KRASG12C突变的肺癌细胞系中，RASON 过度表达增强了体外增殖和体内肿瘤生长，而 CRISPR 介导的敲除则抑制了这两种情况。从机制上讲，RASON 直接与 KRASG12C结合，使其稳定在 GTP 结合的高活性状态，并促进下游信号传导。RASON 敲除显著降低了 CD47 的表达，增强了巨噬细胞介导的吞噬作用和抗肿瘤免疫。在治疗方面，靶向 RASON 的反义寡核苷酸不仅表现出肿瘤抑制作用，而且与 KRASG12C抑制剂 AMG-510 联合使用时，显著增强了抗肿瘤疗效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03369-9

研究背景

 01 

肺癌仍是全球最常见的癌症类型，每年约导致 160 万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的组织学亚型。在与 NSCLC 相关的多种癌基因中，KRAS 基因突变在约 33.6%的病例中被检测到。

鼠肉瘤（RAS）基因家族包括 HRAS、KRAS 和 NRAS，是人类癌症中最常发生突变的癌基因家族之一。KRAS 是最常见的突变亚型，约占 RAS 驱动的恶性肿瘤的 85%。值得注意的是，KRAS 突变在大约 90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和 30%的肺癌中被检测到。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRASG12C 突变约占所有 KRAS 突变的 40%。

RASON 是 KRASG12C突变型非小细胞肺癌的一个潜在治疗靶点

 02 

为了验证研究结果在临床上的相关性，研究人员在两个独立的肺腺癌队列中评估了 RASON 和 CD47 表达之间的相关性。在第一个队列中，对包含 80 个非小细胞肺癌样本的组织微阵列进行了免疫组化染色分析。根据 RASON 表达水平的高低，将患者样本分为高、中、低三个组。正如预期的那样，RASON 水平高的组中 CD47 表达最高。皮尔逊相关系数分析证实了 RASON 和 CD47 表达之间存在正相关。研究人员使用 PI3K 信号通路下游效应物 p-AKT 水平作为 KRAS 活性的替代标志物。在高 p-AKT 组中，也观察到了 RASON 和 CD47 表达之间的强相关性。在第二个队列中，研究人员对内部生成的组织微阵列进行了 CD47 和 RASON 表达的免疫组化分析，该阵列包含来自 9 名 KRAS 突变型肺腺癌患者的配对肿瘤和相邻正常组织样本。与第一组样本一致，在这些样本中也观察到了 RASON 与 CD47 表达之间的强相关性。

RASON 是 KRASG12C 非小细胞肺癌的一个潜在治疗靶点

研究人员探究了 RASON 抑制是否能与 KRASG12C靶向治疗产生协同作用。在体内实验中，使用了FDA批准的 KRASG12C抑制剂 AMG-510 以及 RASON 反义寡核苷酸（RASON-ASO）进行治疗实验。研究人员建立了异种移植模型。肿瘤形成后，将小鼠随机分配至四个治疗组：对照组、AMG-510 单药治疗组、RASON-ASO 单药治疗组以及 AMG-510 与 RASON-ASO 联合治疗组。与对照组相比，RASON-ASO 治疗对肿瘤生长的抑制效果与 AMG-510 相似，而 AMG-510 与 RASON-ASO 联合治疗则显著增强了抑制效果，表明 RASON 抑制与 AMG-510 联合用于临床治疗具有协同作用。免疫组化染色结果进一步表明，RASON-ASO 治疗不仅抑制了细胞增殖，还增加了巨噬细胞浸润（CD11b+）并下调了 CD47 表达。综合来看，这些发现表明 RASON 是一个有前景的治疗靶点，并且可能是 KRASG12C抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的协同因素。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03369-9

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