惊人！学习与记忆基因竟与肥胖相关

  虽然潜在的分子机制还不清楚，但科学家们在中枢神经系统对代谢性疾病和肥胖的影响研究中已经取得了一定的成绩。目前，一组来自贝勒医学院、国立卫生研究院和弗吉尼亚理工大学carilion研究所的研究人员发现小鼠大脑内似乎存在一个调节肥胖的新机制。这项新的研究发现最近发表在Cell Reports上，文章题为《神经元的Rap1基因调节能量平衡、血糖平衡及瘦素活动》，文章认为这一新机制可能会成为治疗肥胖的新方向。

  “我们都知道大脑与肥胖的形成有关，但高脂饮食是如何影响大脑进而引发体内脂肪的积累，这一点我们仍然不是很清楚。”高级研究员Makoto Fukuda博士解释道。Makoto Fukuda博士是贝勒医学院的儿科副教授，同时也是贝勒医学院USDA / ARS的儿童营养研究中心和德克萨斯儿童医院的儿科副教授。

  小鼠Rap1基因在大脑及其他组织中均有表达，与记忆和学习功能相关。研究人员对该基因进行了追踪研究。由于我们对小鼠模型脑内Rap1在能量平衡方面的作用知之甚少，科学家们选择性地缺失了下丘脑中的一组神经元的Rap1基因，下丘脑是脑中一个与调节全身代谢有关的区域。

  用两组小鼠进行试验，对照组小鼠Rap1基因可以正常行使功能，转基因的处理组小鼠缺乏Rap1基因，科学家们给两组小鼠饲喂相同的食物，食物中60%的热量来自脂肪。不出所料，对照组小鼠体重增加；而缺乏Rap1基因的小鼠体重和体脂量均有减少。

  值得注意的是，当两组小鼠按常规饮食结构饲喂时，小鼠均表现出相似的体重和体脂。这一发现极大地激发了研究人员的兴趣，促使他们深入研究为什么缺乏Rap1基因的小鼠在摄入高脂肪量的情况下体重也没有增加。

  “我们观察到缺乏Rap1的小鼠不太有活力。然而，他们比有Rap1基因的小鼠吃的更少，并且消耗了更多的脂肪，”Fukuda博士说。“这些观察结果与POMC激素分泌增多以及NPY和AgRP激素分泌减少相关。这些激素均由下丘脑分泌产生，POMC激素可以降低食欲，NPY和AgRP激素可以刺激食欲。这些小鼠的血糖和胰岛素水平也比对照组小鼠低。

  这一数据使科学家设想如果在Rap1基因敲除小鼠中，饱激素瘦素发生改变，那么会导致什么结果。瘦素由脂肪细胞产生，通过抑制食欲来调节体重。瘦素抵抗通常被认为是人类肥胖的一个标志，因为肥胖的人一般对瘦素发出的饱腹信号没有响应，而且他们血液中的瘦素水平比非肥胖的人要高。

  有趣的是，缺乏Rap1基因和脂肪摄入量较高的老鼠并没有形成瘦素抵抗，这些小鼠对瘦素有响应，表现为血液中的激素水平降低。

  “使用分子抑制剂ESI-05抑制脂肪摄入量高的小鼠的Rap1基因表达，实验结果与切除Rap1基因相似。”

  “当我们给肥胖小鼠注射ESI-05之后，他们恢复了与正常饮食的小鼠相同的瘦素敏感性。老鼠吃得少了，体重也减轻了，”Fukuda博士说道。

  研究人员对这一研究结果感到非常兴奋，这项研究使他们发现了一种新的调控机制，可以解释大脑是如何对由于摄入脂肪量过高所导致的肥胖进行调控的。摄入脂肪量过高导致大脑中Rap1基因活性增加，进而导致对瘦素的敏感性降低，这使得身体逐渐变得肥胖。

  Fukuda博士总结说：“关于脑内Rap1基因的这一新机制也许为将来在人类肥胖治疗方面提供了一个新的研究方向。”

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