【Nature子刊】肝脏再生受阻？仁济医院杨立群团队揭示慢性应激下的大脑-肝脏联系

2024年11月28日，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科杨立群教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A brain-to-liver signal mediates the inhibition of liver regeneration under chronic stress in mice”的研究论文。研究结果揭示了一种 “大脑到肝脏 ”的神经联系，它介导了慢性应激诱发的肝脏再生障碍，从而为肝病治疗提供了重要启示。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54827-5

关于 “脑-肝”信号轴

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肝脏具有出色的再生潜力，能在肝组织大量缺失后恢复其原有质量并保持其功能。肝脏再生过程与多种临床病症密切相关，包括肝部分切除术（PHx）、严重慢性肝损伤、代谢性肝病和肝纤维化。尽管肝脏再生潜力巨大，但仍有高达9%的病例会在切除术后出现肝功能衰竭，导致45%的围手术期死亡率。肝脏的再生能力是决定肝切除术（如恶性肿瘤或活体肝移植）恢复结果的关键因素。已证实多种因素和途径对肝脏再生非常重要，包括细胞因子、生长因子和代谢网络。 

在这项研究中，团队结合了病毒追踪、电生理记录、化学遗传操作和流式细胞术分析，揭示了在慢性应激下调节肝脏再生的中心神经回路机制，以及它们通过 “脑-肝”轴的相互作用。团队发现了从蓝斑（LC）到延髓中缝区（rMR），再到肝交感神经的连接，它可以通过释放去甲肾上腺素（NE）阻断促炎性巨噬细胞的激活。阐明这些机制有助于提高肝脏再生能力，从而改善慢性肝病患者的预后。

 慢性应激状态下抑制肝脏再生的脑-肝轴介导概述。

肝交感神经介导慢性压力对肝再生的抑制作用

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在向肝脏注射PRV追踪上游神经通路的实验中，团队发现大量SG神经元被标记，这表明PRV追踪的LC-rMR神经回路可能通过交感神经系统抑制肝脏再生。团队进一步阐明了激活投射rMR的NELC神经元对肝交感神经通路的影响。免疫染色结果表明，病毒能有效追踪肝脏投射的SG神经元和rMR投射的NELC神经元。rMR突触的NELC神经元的化学激活，可以诱导支配肝脏的IML神经元的显著激活。这些结果表明了LC-rMR-IML-SG-肝脏通路的功能联系。

 肝交感神经去神经化，可逆转慢性压力对肝再生的抑制作用

慢性应激通过上调Adrb2的表达和抑制促炎性巨噬细胞的极化，抑制肝脏再生

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与PHx小鼠相比，CSD+PHx小鼠肾上腺素能受体β2（Adrb2）的表达明显增加，其肝脏/体重比更高。此外，ICI+CSD+PHx小鼠Ki67和Pcna的mRNA表达水平也得到了恢复。蛋白表达水平也显示了类似的结果。与药物+PHx小鼠相比，FORM+PHx小鼠的肝脏/体重比，以及Ki67和Pcna的mRNA表达水平均显著下降。这些发现共同表明，ADRB2是介导慢性应激抑制肝脏再生的主要NE受体。

慢性应激通过上调Adrb2的表达和抑制促炎巨噬细胞的极化，来抑制肝脏再生。

总结

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1. NELC-5-HTrMR神经环路的重要性：NELC-5-HTrMR神经环路在肝脏再生平衡中发挥基础性作用，为干预慢性应激诱发的肝病患者肝脏再生能力损伤，提供了新的概念。

2. 慢性应激对生理的影响：现代社会的高压工作环境，导致焦虑和抑郁等心理问题增多，长期压力对机体生理产生广泛影响，包括对肝功能的不利影响。

3. 肝脏再生的外周机制：研究关注肝脏再生的外周机制，如Hippo/YAP、Wnt/β-catenin和NOTCH信号通路，以及中枢神经系统在肝脏再生中的作用。

4. 自律神经系统的作用：自律神经系统是介导应激反应的重要组成部分，研究发现慢性应激后肝脏中NE含量增加，表明肝交感神经过度激活。

5. 神经递质NE与ARs的相互作用：NE通过与特定肾上腺素受体（ARs）的特异性结合来维持肝脏功能的平衡，其中ADRB2在巨噬细胞膜上的表达对肝脏再生有影响。

6. 巨噬细胞极化与肝脏再生：巨噬细胞的极化状态是肝细胞增殖的触发器，CSD（慢性应激）通过激活NELC-5-HTrMR神经回路阻断了促炎性巨噬细胞的极化，抑制了IL-6和TNF-α的产生，进而抑制了肝再生。

7. 潜在的治疗靶点：NELC-5-HTrMR-肝交感神经-巨噬细胞轴可能成为一个潜在的治疗靶点，以改善肝脏再生并促进接受肝脏手术或严重肝损伤患者的功能恢复。

参考资料：

1.Michalopoulos, G. K. & Bhushan, B. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 40–55 (2021).

2.Forbes, S. J. & Newsome, P. N. Liver regeneration - mechanisms and models to clinical application. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 473–485 (2016).