Nature：华西医院全球首例CRISPR临床人体实验，领先美国！

近日来自四川大学华西医院的团队全球首次使用革命性的基因编辑技术CRISPR Cas9编辑癌症病人T细胞并回输到病人体内进行癌症治疗。10月28日，四川大学华西医院的肿瘤学家卢铀教授对首位晚期肺癌患者进行了基因编辑T细胞的回输注射，目前进展顺利。

此前回输不同基因编辑技术编辑的细胞的临床实验结果已经使临床医生兴奋不已，医学界一下子炸开了锅。作为其中一个临床实验的领导者，宾夕法尼亚大学的免疫治疗专家Carl June认为：更简单有效的CRISPR基因编辑技术的使用可能在世界范围内加速基因编辑细胞的临床应用。June解释道：“此次临床实验将带来“人造卫星2.0”，中美生物医学研究将会出现一场激烈的竞争，而这种竞争也会提高研究质量并加速研究进程。”

他是目前美国一系列计划中的基因编辑相关临床实验的科学顾问，也计划于2017年初开展CRISPR的临床实验。而北京大学的一个团队也将于2017年3月开展三个采用CRISPR技术治疗膀胱癌、前列腺癌和肾小细胞癌的临床实验。然而目前这些临床实验或缺乏资金、或未被批准。

CRISPR

CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。

CRISPR方法正快速超越锌指核酸酶和其他编辑工具。对一些研究人员来说，这意味着要放弃曾花费数年来完善的技术。研究人员传统上严重依赖诸如小鼠、果蝇等模式生物。CRISPR使在更多生物体中编辑基因成为可能。
蛋白靶标--PD-1

早在7月，卢铀教授的临床实验计划就已经通过了医学评审委员会的伦理审核。原计划在八月初进行首例患者的T细胞回输，然而细胞培养及扩增比预期慢，同时又赶上了国庆假期，首例患者的首次治疗推迟到了10月28日。

他们首先从患者外周血中分离出T淋巴细胞，然后采用CRISPR技术敲除掉细胞中的目标基因，这项技术将DNA剪切酶和小分子引导序列结合在一起，以引导DNA剪切酶精确切割目标基因，随后研究人员在体外将这些细胞进行扩增，最终再回输到转移性非小细胞肺癌患者体内进行癌症治疗。他们选择的目标基因是PD-1基因，PD-1为T细胞免疫反应的“刹车”，是一个免疫抑制基蛋白，可以抑制T细胞功能从而促进癌细胞发生免疫逃逸而扩增，由于敲除PD-1可以松开T细胞抗癌免疫的“刹车”，增强T细胞杀伤癌细胞的能力，因此这些编辑后的T细胞有望攻击并杀伤癌细胞。

首要目的--安全性

据卢铀教授向《自然》杂志透露，首例病人的治疗目前进展顺利，病人也将会进行第二次注射。他们的临床实验计划治疗10个病人，每人接受2-4次编辑后T细胞回输。他强调，由于是首次CRISPR Cas9技术的人体临床应用，这项临床实验的主要目的仍然是探究这一技术的安全性，病人将在长达6个月的时间里得到严密监护，以确定T细胞回输是否会有严重副反应，6个月后研究团队也会不定时对患者进行回访，确定患者是否从治疗中受益。

一些肿瘤学家对此表示很兴奋。哥伦比亚大学医学中心的Naiyer Rizvi表示“能够这样使用这项技术真是难以置信的”；意大利巴勒莫大学的Antonio Russo对《自然》杂志表示中和PD-1的抗体在肺癌治疗中已经取得了一些成果，这为CRISPR技术敲除PD-1开了好头，他认为“这是一个令人兴奋的策略，是非常可行的。”

当然Rizvi对这项临床研究的态度也很谨慎，他认为分离T细胞进行基因敲除并扩增是一项巨大的工程，并不好操作，此外他认为很难讲CRISPR编辑的T细胞可以比PD-1抗体更好，因为在临床上T细胞的扩增也是有限的。他强调，除非这项实验显示出了治疗效果上的飞跃，否则它很难再向前推进。卢铀教授则表示这个问题需要在临床实验中进行评估，现在断言哪种方法更好似乎还为时过早。

那么这项技术是否安全，是否有效呢？让我们等待下一步的研究结果！也许奇迹真的会降临，治疗癌症也不再是梦？

原文链接：

http://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302；http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988