Science最新成果：一种能让细胞“变身”的miRNA

在被无情剥夺这种miRNA之后，你一定不会相信干细胞竟然会发生这种改变，一项最新研究表明，通过去除单个微小RNA（miRNA），多能干细胞竟可以实现罕见的全能化，获得分化成为胎盘等胚外组织的能力。这一研究极大程度上丰富了学术界对于细胞发育调控分子途径的认识，可以帮助临床医生和科学家通过干细胞技术生产更多现有技术所力不能及的组织成分，对再生医学和基于干细胞的临床疗法开发具有重要意义。

miRNA因其调节基因表达的能力而众所周知。但除此之外，它们也能够对细胞的命运造成影响。相关的研究表明，miRNA可以限制多能干细胞的分化潜能，并作为体细胞重编程的屏障。近日，美国加利福尼亚大学伯克利分校的科学家研究发现，至少存在一种miRNA可以作为干细胞分化全能性的调控剂。该研究对应的论文发表于最新出版的《科学》杂志，题为“Deficiency of MicroRNA miR-34a Expands Cell Fate Potential in Pluripotent Stem Cells.”。

“我们的研究证实miR-34a缺陷扩展小鼠多能干细胞具有同时发育成为胚胎和胚外谱系的发展潜力。同时，我们发现该RNA也会强烈诱导MuERV-L（MERVL）的内源性逆转录病毒，这一过程类似于全能细胞的卵裂。”文章的作者写道。“miR-34a能够限制多能干细胞获得扩增的细胞命运潜力。通过转录调节抑制MERVL表达，miR-34a至少能够在一定程度上通过靶向转录因子Gata2抑制细胞的分化能力。

目前的研究由加州大学伯克利分校和细胞生物学副教授林和博士领导。他们不仅揭示了调节“全能性”干细胞状态的新机制，也提供了更为强大的全能干细胞培养系统。文章的作者解释说：“胚胎发育研究极大地受益于胚胎干细胞的培养系统以及最近几年流行起来的iPSCs技术。这些实验系统允许科学家对胚胎发育中特定细胞的分化命运进行更为深入的研究，揭示这一过程中关键分子的途径。但是，由于材料有限和缺乏细胞培养实验系统，科学家们难以有效对受精卵的独特发育和分化潜能进行深入研究。”

加州大学的科学家发现，miR-34a似乎是阻止ESC和iPSC产生胚外组织的制动器。当这种miRNA被遗传移除时，ESC和iPSC都能够扩展它们的发育范围，产生胚胎细胞类型以外的胎盘和卵黄囊细胞。在他们的实验中，约20％的miR-34a缺失的ESC显示出扩大的命运潜能。此外，这种效应可以在细胞培养中保持长达一个月。

令人惊讶的是，仅操作这一种miRNA就能够大大扩展ESC的细胞分化潜能。 “这一发现不仅识别了调节全能干细胞的新机制，而且更揭示了非编码RNA在干细胞命运中的重要性。

此外，在这项研究中，研究小组还发现了miR-34a和一类特定小鼠反转录转座子之间存在意想不到的联系。这种反复转座子从前被长期视为“垃圾DNA”，构成哺乳动物基因组大部分的古代外来DNA片段。几十年来，生物学家认为这些反转录转座子在正常发育期间没有作用，但最新的发现表明，它们可能与早期胚胎的形成与发展密切相关。

2016年度microRNA值得关注的研究进展

神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是一种由未成熟神经元癌变而导致的肿瘤，虽可被治愈，可一旦肿瘤发展到晚期则会带来生命危险，且即便度过了难关也可能给患儿的身体和智力发育造成终生的损害。关于该病的病因，人们长期以来了解得并不彻底。不过，一种叫做LIN28B的蛋白被发现可引发神经母细胞瘤，通过抑制对原癌基因MYCN具有下调作用的let-7 microRNA，导致MYCN的表达量升高。let-7是一种具有抑癌作用的microRNA家族，在许多种肿瘤中缺失。它有着高度的进化保守性，其13个成员的基因分布于9个不同的染色体上。发表在最新的《Nature》期刊上研究发现，let-7在神经母细胞瘤发生中可能起着比LIN28B更为中心的作用，且导致其在肿瘤中“销声匿迹”的原因不只是LIN28B蛋白。这一成果，为神经母细胞瘤的治疗提供了新的参考靶点。

12月20日，国际知名学术期刊Nature Communications发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏题为“MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis of Cancer Cells”的最新研究成果。博士研究生余静宜，雷蓉等在胡国宏研究员的指导下，揭示了microRNA-182 (miR-182)在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用。

自miR-3188被发现以来，尚未出现它抑制癌症发生和发展过程的分子机制的相关报道。鼻咽癌是在东亚(尤其是我国南方省份)和非洲高发的鼻咽粘膜恶性肿瘤。来自南方医科大学的方唯意教授研究团队近日在Nature Communications上揭示了miR-3188抑制鼻咽癌肿瘤的分子机制。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现了之前被认为是非功能性的“垃圾”RNA分子的一种意想不到的作用：控制细胞对应激作出的反应。他们描述了之前已知抑制基因转录的两个组分---B2 RNA和作为一种之前已知仅沉默基因的酶，EZH2---之间的一种高度特异性的相互作用实际上诱导小鼠细胞应激反应基因表达。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“Destabilization of B2 RNA by EZH2 Activates the Stress Response”。

小型非编码的microRNAs分子都被认为在癌症发生过程中扮演重要角色，最近来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究阐明了microRNAs在癌症基因表达中的重要角色，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上。文章中，研究者Mills表示，microRNAs分子似乎可以通过多个不同的靶点来调节细胞功能，而其被认为主要通过下调信使RNA的功能水平来发挥作用；值得注意的是，本文研究表明，microRNAs分子实际上可以直接上调癌症基因的表达，这无疑就扩大了我们对microRNAs分子调节细胞功能以及机制的相关认识。

miRNA-205是一类肿瘤抑制因子，乳腺癌中过表达miRNA205能够有效抑制细胞的复制并促进其凋亡。为了研究miRNA205对于乳腺癌发生的意义以及能否作为预测乳腺癌对化疗敏感性的生物标志物，来自天津医科大学肿瘤医院的张瑾课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell death and disease》杂志上。

来自意大利的科学家们在国际学术期刊Stem Cells上发表了一项最新研究进展，他们发现在人类间充质干细胞中沉默一种抗软骨形成的microRNA能够促进间充质干细胞向软骨细胞方向分化，为应用间充质干细胞进行体内软骨组织修复提供了新的可能。在这项最新研究中，科学家们发现对抗软骨形成调节因子microRNA-221进行沉默能够在体外和体内高效促进hMSC细胞的软骨形成过程，并且该过程不需要软骨形成诱导因子TGF-β的作用。研究人员首先在传统的3D培养基中对这种方法的可行性进行了验证，随后在体内模型中进行了验证。 

参考文献：

Deficiency of microRNA miR-34a expands cell fate potential in pluripotent stem cells

（转化医学网360zhyx.com）