《Nature》：83个罕见基因变异可显著影响身高，有些甚至超过2厘米！

在一项涉及70万多人的研究中，国际人类学性状遗传调查（GIANT）联盟发现了83个与人类身高密切相关的新突变。

在这项迄今为止规模最大，研究最深的项目中，国际人类学性状遗传调查（GIANT）联盟发现了83个与人类身高密切相关的新DNA变异。虽然这些变异相对较为罕见，但却仍然存在于大量人群中，对人类的身高产生着巨大的影响。研究发现一些这些突变中的其中一些能够让携带者的高度发生相对于非携带者超过2厘米（约0.8英寸）的变化。同时，这一涉及70多万人的研究还发现了其他几种以前未知的骨骼生长生物途径相关基因与变异。研究对应的文章发表于2月1日最新上线的Nature杂志。

文章的作者之一，波士顿儿童医院医学博士Joel Hirschhorn说：“虽然我们在先前的研究中已经发现了基因组中常见的身高相关变异，但在这次的研究中我们发现了低频且罕见的外显子突变，这些变异会对人类的身高产生更为显著的影响。来自麻省理工学院，哈佛大学，GIANT联盟以及与蒙特利尔心脏研究所，玛丽皇后大学，英国埃克塞特大学和近280个研究小组的研究人员协力完成了这一研究。 “强大的国际合作为我们的研究提供了巨大的统计能力，使我们可以完成这些罕见突变的准确鉴定。”

新技术的应用

2014年，GIANT的研究范围仅涵盖大约25万人，在400多个基因位点中发现了将近700个不同变异。基于全基因组关联研究（GWAS），GIANT的科学家们完成了大数量人群的基因组快速扫描，对其中特定性状的相关标记进行了跟踪。GWAS擅长发现明显的性状变异，但几乎所有身高相关变异带来的身高变化都小于1毫米（小于1/20英寸），GWAS研究难以捕获这类带来性状变化程度较低的遗传变异。

因此，在新的研究中，GIANT的科学家们使用了一种与以往不同的技术ExomeChip，对大约近20万个已知性状相关突变进行了检测，发现了几种罕见且能够改变蛋白编码基因功能的操纵子变异。这些变异相对更直接地指向了具体的基因，可以用作确定哪些基因会对特定疾病或性状产生重要的影响。

这一新的研究总共对711,428名成年人的ExomeChip数据进行了深入挖掘，鉴定出83个与成年身高相关的罕见变异，其中包括51种“低频”变异（在不到5％的人中发现）与32种罕见变异（在不到0.5％的人中发现）。同时，研究发现了二十四种对高度产生超过1厘米（4/10英寸）影响的遗传变异。

罕见却有力的新生物学线索

这些罕见的变异不仅对成年人的身高产生了巨大的影响，而且这些变异中的其中一些还指向了几十个与骨骼生长密切相关的重要基因。这些基因中的一些已经是已知的，但是包括SUSD5，GLT8D2，LOXL4，FIBIN和SFRP4在内的更多基因在先前并没有被发现与骨骼密切相关。

有趣的是，STC2基因上存在着两个不同的DNA变异，这两个变异都会对身高产生更大的影响。虽然这些变异相当罕见（频率为0.1％），但它们却使携带者的身高发生了1-2厘米的改变。 文章的共同作者，来自Aarhus大学（丹麦）的Troels R.Kjaer和Claus Oxvig进一步研究表明，这些强大的遗传变异通过影响血液中生长因子的浓度间接对成年人身高造成了显著的影响。 “作为人类身高的制动器，STC2蛋白或可作为人类身材矮小药物的治疗靶标，”Hirschhorn说。

身高：复杂的遗传学窗口

为什么要研究身高的遗传学？身高是一个最具体且最贴近人们生活的复杂遗传性状样本，人类的具体身高受到多种遗传变异的共同影响。同时，身高也是一个十分容易测量的性状指标，可以作为一个相对简单的模型来解释由一个基因产生的不同性状。

Hirschhorn说：“掌握身高的复杂遗传学可能给我们提供一个比如糖尿病和心脏病等多因素疾病的研究蓝图。 “这项涉及700人的研究表明，基于罕见变异的蛋白质表达变化可以帮助科学家发现一些对性状造成重要影响的基因。同时，研究人员也需要总量更大的样本以完全了解人类发育和其他多因素疾病的遗传和生物学基础。

事实上，GIANT联盟已经开始对超过200万人进行GWAS研究，其他涉及测序数据的研究也正在进行中。 “我们预测，这些更全面的研究将继续增强我们对人类生长的理解，以及如何最好地获得更为深入的生物学和遗传学知识，为常见疾病的治疗提供重要信息，”Hirschhorn说。

（转化医学网360zhyx.com）